本申請是申請日為2013年4月23日、申請號為201380033173.7(pct/us2013/037811)、發明名稱為“dna-pk抑制劑”的中國專利申請的分案申請。本發明涉及可用作dna依賴蛋白激酶(dna-pk)的抑制劑的化合物。本發明還提供包含本發明化合物的藥學上可接受的組合物以及在癌癥治療中使用所述組合物的方法。
背景技術：
：：電離輻射(ir)誘導多種dna損傷，其中雙鏈斷裂(dsb)是最具細胞毒性的。如果未快速和完全修復，這些dsb可經由凋亡和/或有絲分裂災難而導致細胞死亡。除了ir以外，某些化學治療劑(包括拓撲異構酶ii抑制劑、博來霉素和阿霉素)也會引起dsb。這些dna損害通過dna損傷響應網絡觸發一系列復雜的信號，這些信號發揮作用而修復受損的dna并維持細胞活力和基因組穩定性。在哺乳動物細胞中，dsb的主要修復途徑是非同源末端連接途徑(nhej)。無論處于細胞周期的哪個期該途徑均發揮作用，并且不需要模板來重新連接斷裂的dna末端。nhej需要許多蛋白質和信號傳導途徑的協作。核心nhej機制由ku70/80異二聚體和dna依賴蛋白激酶的催化亞基(dna-pkc)組成，這二者一起構成活性的dna-pk酶復合物。dna-pkc是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的磷脂酰肌醇3-激酶相關激酶(pikk)家族的成員，該家族還包括共濟失調毛細血管擴張突變激酶(atm)、共濟失調毛細血管擴張和rad3相關激酶(atr)、mtor和四種pi3k同種型。然而，雖然dna-pkc屬于與atm和atr相同的蛋白激酶家族，但后兩種激酶通過同源重組(hr)途徑發揮作用來修復dna損傷并且局限于細胞周期的s期和g2期。雖然atm也被募集到dsb的位點，但atr被募集到單鏈dna斷裂的位點。nhej被認為通過三個關鍵的步驟開展：識別dsb；進行dna加工以移除端點處的不可連接末端或其他損傷形式；以及最后連接dna末端。識別dsb通過這樣來進行：ku異二聚體結合至不完全的(ragged)dna末端，然后募集兩分子的dna-pkc至dsb的相鄰側；這用于保護斷裂端點直至募集額外的加工酶。最近的數據支持這樣的假說：dna-pkc使加工酶artemis以及其自身磷酸化以使dna末端準備進行另外的加工。在某些情況下，在連接步驟之前可能需要dna聚合酶來合成新的末端。dna-pkc的自磷酸化作用據信可誘導構象改變，該構象改變使中心的dna結合空穴打開，從dna釋放dna-pkc，并幫助dna末端的最終重新連接。一段時間以來已經知道，dna-pk+/-小鼠對ir的效應高度敏感并且dna-pkc的一些非選擇性小分子抑制劑可使廣泛的一組遺傳背景的多種腫瘤細胞類型放射致敏。雖然預計抑制dna-pk將會使正常細胞在一定程度上放射致敏，但已經觀察到這種致敏的程度比對腫瘤細胞的致敏程度低，可能是由于這樣的事實：腫瘤細胞具有較高基礎水平的內源復制壓力和dna損傷(癌基因誘導的復制壓力)并且在腫瘤細胞中dna修復機制效率較低。最重要的是，dna-pk抑制劑與精確遞送聚焦ir方面的最新進展(包括圖像引導的rt(igrt)和強度調節rt(imrt))相組合將會改善治療窗，更好地免除對正常組織的影響。dna-pk活性的抑制在周期和非周期細胞二者中引起效應。這是極其重要的，因為在任何給定的時刻實體瘤中的大部分細胞是不活躍復制的，這限制了許多靶向細胞周期的藥劑的效力。同樣令人感興趣的是最近的報道，該報道表明nhej途徑的抑制與殺死傳統上抗放射性的癌癥干細胞(csc)的能力之間存在強的聯系。已在一些腫瘤細胞中顯示，休眠csc中的dsb主要通過nhej途徑激活dna修復；據信csc通常處于細胞周期的靜止期。這可解釋為什么盡管進行了治療但一半的癌癥患者可能會經歷局部或遠處的腫瘤復發，因為目前的策略不能夠有效地靶向csc。dna-pk抑制劑可具有增加這些潛在的轉移性祖細胞對ir效應的敏感性以及選擇dsb誘導性化學治療劑的能力。鑒于dna-pk涉及dna修復過程，特異性的dna-pk抑制性藥物的應用將會充當可增強癌癥化學療法和放射療法二者的效力的藥劑。因此，將期望開發可用作dna-pk的抑制劑的化合物。技術實現要素：已經發現的是，本發明的化合物及其藥學上可接受的組合物可有效作為dna-pk的抑制劑。因此，本發明的特征在于具有如下通式的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中r1、q、環a和環b中的每一者是如本文所定義的。本發明還提供包含式i化合物以及藥學上可接受的載體、輔劑或媒介物的藥物組合物。這些化合物和藥物組合物可用于治療或減輕癌癥的嚴重性。由本發明提供的化合物和組合物也可用于研究生物學和病理學現象中的dna-pk；研究由這種激酶介導的胞內信號轉導途徑；以及對新激酶抑制劑的對比評價。具體實施方式定義和一般術語如本文所用，除非另外指明，否則應當適用如下定義。就本發明而言，化學元素是根據periodictableoftheelements,casversion(《元素周期表》，cas版)和handbookofchemistryandphysics,75thed.1994(《化學和物理手冊》，第75版，1994年)確定。另外，有機化學的一般原理描述于如下文獻中：“organicchemistry(《有機化學》)”，thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito(索薩里托大學科學書籍出版社):1999；“march’sadvancedorganicchemistry(《馬奇高等有機化學》)”，第5版，smith,m.b.和march,j.編輯，johnwiley&sons,newyork(紐約約翰·威利父子出版公司):2001，據此將上述文獻的全部內容以引用方式并入。如本文所述，本發明化合物可任選被諸如上文一般性說明的取代基或如以本發明的具體類別、亞類和物質所示例的取代基之類的一個或多個取代基取代。應當理解，短語“任選取代的”可與短語“取代的或未取代的”互換使用。通常，術語“取代的”無論前面是否有術語“任選”，均是指給定結構中的一個或多個氫基被指定的取代基所替代。除非另外指明，否則任選取代的基團可在該基團的每個可取代位置有取代基。當給定結構中不止一個位置可被不止一個選自指定組的取代基取代時，在每個位置取代基可相同或不同。如本文所用，當術語“任選取代的”處于一列表之前時，所述術語是指該列表中所有后續可取代的基團。例如，如果x是鹵素；任選取代的c1-3烷基或苯基，則x可以是任選取代的烷基或任選取代的苯基。同樣，如果術語“任選取代的”在一個列表之后，則除非另外指明，否則所述術語也指前面列表中的全部可取代基團。例如：如果x是鹵素、c1-3烷基或苯基，其中x任選被jx取代，則c1-3烷基和苯基二者均可任選被jx取代。如對本領域普通技術人員顯而易見的，諸如h、鹵素、no2、cn、nh2、oh或ocf3之類的基團將不包括在內，因為它們不是可取代的基團。同樣對技術人員顯而易見的是，含有nh基團的雜芳基或雜環基環可任選通過用所述取代基替代氫原子而被取代。如果取代基基團或結構未確定或未定義為“任選取代的”，則該取代基基團或結構是未經取代的。本發明所預想的取代基組合優選是能夠形成穩定的或化學上可行的化合物的那些取代基組合。本文所用的術語“穩定”是指化合物在經受為了一種或多種本文公開的目的而允許其產生、檢測以及優選是其回收、純化和使用的條件時，不會實質上被改變。在一些實施例中，穩定化合物或化學上可行的化合物是在不存在水分或其它化學反應性條件的情況下，在40℃或更低溫度下保持至少一周時不會實質上被改變的化合物。本文所用的術語“烷基”或“烷基基團”意指直鏈(即非支鏈)或支鏈的、取代或未取代的完全飽和的烴鏈。除非另外指明，否則烷基含有1-8個碳原子。在一些實施例中，烷基含有1-6個碳原子，并且在其他實施例中，烷基含有1-4個碳原子(表示為“c1-4烷基”)。在其它實施例中，烷基表征為“c0-4烷基”，其代表共價鍵或c1-4烷基鏈。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基。本文所用的術語“亞烷基”代表飽和的二價直鏈或支鏈烴基并且例子有亞甲基、亞乙基、亞異丙基等。本文所用的術語“烷叉基”代表二價直鏈烷基連接基。本文所用的術語“烯基”代表含有一個或多個碳-碳雙鍵的單價直鏈或支鏈烴基。本文所用的術語“炔基”代表含有一個或多個碳-碳三鍵的單價直鏈或支鏈烴基。術語“環烷基”(或“碳環”)是指單環c3-c8烴或雙環c8-c12烴，該烴是完全飽和的并且具有連接至分子其余部分的單個連接點，并且其中所述雙環環系中的任何單獨的環具有3-7個成員。合適的環烷基包括但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。本文所用的術語“雜環”、“雜環基”、“雜環烷基”或“雜環的”是指其中環系中的至少一個環含有一個或多個相同或不同的雜原子的單環、雙環或三環環系，并且是完全飽和的或含有一個或多個不飽和單元，但是其不是芳族的，并且具有連接至分子的其余部分的單個連接點。在一些實施例中，“雜環”、“雜環基”、“雜環烷基”或“雜環的”基團具有三至十四個環成員，其中一個或多個環成員是獨立選自氧、硫、氮或磷的雜原子，并且環系中的每個環含有3至8個環成員。雜環的例子包括但不限于如下單環：2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、4-嗎啉基、2-硫代嗎啉基、3-硫代嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氫哌嗪基、2-四氫哌嗪基、3-四氫哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基；以及如下雙環：3-1h-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并硫雜環戊烷、苯并二噻烷和1,3-二氫-咪唑-2-酮。術語“雜原子”意指氧、硫、氮或磷中的一者或多者，包括氮、硫或磷的任何氧化形式；任何堿性氮的季銨化形式；或者雜環的可取代氮，例如n(如在3,4-二氫-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或nr+(如在n-取代的吡咯烷基中)。本文所用的術語“不飽和的”意指部分(moiety)具有一個或多個不飽和單元。本文所用的術語“烷氧基”或“硫代烷基”是指通過氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子連接至主碳鏈的如先前所定義的烷基。術語“鹵代烷基”、“鹵代烯基”和“鹵代烷氧基”意指視情況而被一個或多個鹵素原子取代的烷基、烯基或烷氧基。術語“鹵素”意指f、cl、br或i。單獨使用的或作為較大部分(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中)的一部分使用的術語“芳基”是指總共具有六至十四個環成員的單環、雙環或三環碳環環系，其中所述環系具有連接至分子的其余部分的單個連接點，該環系中的至少一個環是芳族的并且其中該環系中的每個環含有4至7個環成員。術語“芳基”可與術語“芳基環”互換使用。芳基環的例子包括苯基、萘基和蒽。單獨使用的或作為較大部分(如在“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”中)的一部分使用的術語“雜芳基”是指總共具有五至十四個環成員的單環、雙環和三環環系，其中所述環系具有連接至分子的其余部分的單個連接點，該環系中的至少一個環是芳族的，該環系中的至少一個環含有獨立選自氮、氧、硫或磷的一個或多個雜原子，并且其中該環系中的每個環含有4至7個環成員。術語“雜芳基”可以與術語“雜芳基環”或術語“雜芳族”互換使用。雜芳基環的另外的例子包括如下單環：2-呋喃基、3-呋喃基、n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、n-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(如3-噠嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-二唑基、1,2,5-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基，以及如下雙環：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)。如本文所述，從取代基畫向多環環系內的一個環的中心的鍵(如下面所示)代表該取代基在該多環環系內的環任一者中的任何可取代位置處取代。例如，結構a代表結構b中所示位置任一者中的可能的取代。這也適用于稠合至任選的環系(其將由虛線表示)的多環環系。例如，在結構c中，x是環a和環b二者的任選的取代基。然而，如果多環環系中的兩個環各具有從各環的中心畫出的不同取代基，則除非另外指明，否則每個取代基僅代表其所連接的環上的取代基。例如，在結構d中，y僅是環a的任選的取代基，x僅是環b的任選的取代基。本文所用的術語“保護基團”代表旨在在合成程序過程中保護官能團(例如醇、胺、羧基、羰基等)免于不期望的反應的那些基團。通常使用的保護基團在如下文獻中公開：greene和wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis(《有機合成中的保護基團》)，第3版(紐約約翰·威利父子出版公司，1999)，將該文獻以引用的方式并入本文。氮保護基團的例子包括：?；?、芳?；虬奔柞；缂柞；?、乙?；?、丙酰基、特戊?；?、叔丁基乙?；?-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙?；?、三氯乙?；⑧彵蕉柞；⑧徬趸窖趸阴；ⅵ?氯丁?；?、苯甲?；?、4-氯苯甲?；?、4-溴苯甲?；?、4-硝基苯甲?；约笆中灾鷦┤缡鼙Ｗo的或不受保護的d,l或d,l-氨基酸如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等；磺?；绫交酋；妆交酋；?；氨基甲酸酯基團如苯甲氧羰基、對氯苯甲氧羰基、對甲氧基苯甲氧羰基、對硝基苯甲氧羰基、2-硝基苯甲氧羰基、對溴苯甲氧羰基、3,4-二甲氧基苯甲氧羰基、3,5-二甲氧基苯甲氧羰基、2,4-二甲氧基苯甲氧羰基、4-甲氧基苯甲氧羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲氧羰基、3,4,5-三甲氧基苯甲氧羰基、1-(對聯苯基)-1-甲基乙氧羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苯甲氧羰基、二苯甲氧羰基、叔丁氧羰基、二異丙基甲氧羰基、異丙氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧羰基、2,2,2,-三氯乙氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、環戊氧羰基、金剛烷氧羰基、環己氧羰基、苯硫基羰基等，芳烷基如芐基、三苯基甲基、苯甲氧基甲基等以及甲硅烷基如三甲基甲硅烷基等。優選的n-保護基團是甲?；?、乙?；?、苯甲?；⑻匚祯；⑹宥』阴；?、丙氨酰基、苯基磺酰基、芐基、叔丁氧羰基(boc)和苯甲氧羰基(cbz)。除非另外描繪或者說明，否則本文列舉的結構意在包括該結構的所有同分異構(如對映體、非對映體和幾何(或構象))形式；例如，每個非對稱中心的r和s構型、(z)和(e)雙鍵異構體以及(z)和(e)構象異構體。因此，本發明化合物的單種立體化學異構體以及對映體、非對映體和幾何(或構象)混合物均在本發明范圍之內。已畫有立體化學中心(通常通過使用陰影鍵或加粗鍵定義)的化合物在立體化學上是純的，但絕對立體化學仍未限定。這種化合物可具有r或s構型。在已確定絕對構型的那些情形中，在繪圖中手性中心標記有(r)或(s)。除非另外說明，否則本發明化合物的所有互變異構形式均在本發明范圍之內。另外，除非另外說明，否則本文描繪的結構也旨在包括僅在一個或多個富含同位素的原子的存在方面不同的化合物。例如，具有本發明結構，不同的是用氘或氚替換氫或用富含13c-或14c的碳替換碳的化合物在本發明范圍之內。這種化合物可例如用作分析工具、生物測定法中的探針或用作具有改善的治療特性的dna-pk抑制劑。本發明的化合物的描述在一個方面，本發明的特征在于具有如下化學式的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中q是n或ch；r1是氫、ch3、ch2ch3，或者r1和其所鍵合的碳形成c＝ch2基團；環a是選自如下的環系：ra1是氫、鹵素、c1-4烷基、c0-4烷基-c3-6環烷基、c0-4烷基-ora1a、c0-4烷基-sra1a、c0-4烷基-c(o)n(ra1a)2、c0-4烷基-cn、c0-4烷基-s(o)-c1-4烷基、c0-4烷基-s(o)2-c1-4烷基、c0-4烷基-c(o)ora1b、c0-4烷基-c(o)c1-4烷基、c0-4烷基-n(ra1b)c(o)ra1a、c0-4烷基-n(ra1b)s(o)2ra1a、c0-4烷基-n(ra1a)2、c0-4烷基-n(ra1b)(3-6元環烷基)、c0-4烷基-n(ra1b)(4-6元雜環基)、n(ra1b)c2-4烷基-n(ra1a)2、n(ra1b)c2-4烷基-ora1a、n(ra1b)c1-4烷基-(5-10元雜芳基)、n(ra1b)c1-4烷基-(4-6元雜環基)、n(ra1b)c2-4烷基-n(ra1b)c(o)ra1a、c0-4烷基-n(ra1b)c(o)c1-4烷基、c0-4烷基-n(ra1b)c(o)oc1-4烷基、c0-4烷基-(苯基)、c0-4烷基-(3-10元雜環基)、c0-4烷基-c(o)-(4-6元雜環基)、c0-4烷基-o-c0-4烷基-(4-6元雜環基)、c0-4烷基-(5-6元雜芳基)、c0-4烷基-c(o)-(5-6元雜芳基)、c0-4烷基-o-c0-4烷基-(5-6元雜芳基)、c0-4烷基-n(ra1a)(4-6元雜環基)或c0-4烷基-n(ra1b)(5-6元雜芳基)，其中所述ra1雜環基中的每一者是選自氮丙啶基、氧雜環丁基、四氫吡喃、四氫呋喃基、二氧雜環己基、二氧雜環戊基、氮雜環丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷二酮基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基、四氫噻吩二氧化物基、1,1-二氧代硫雜環丁基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基或異吲哚啉酮基的環系，其中所述ra1雜芳基中的每一者是選自呋喃基、四氫吡喃基、咪唑基、苯并咪唑基、唑基、二唑基、噻唑基、吡唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基或四唑基的環系，并且其中所述ra1烷基、環烷基、苯基、雜環基或雜芳基中的每一者任選被最多三個f原子、最多兩個c1-2烷基、一個c3-6環烷基、一個苯基、一個芐基、一個烯基-c0-2烷基、一個炔基-c0-2烷基、最多兩個c0-2烷基-ora1b基團、一個c0-2烷基-n(ra1b)2基團、一個sc1-4烷基、一個s(o)2c1-4烷基、一個c(o)ra1b基團、一個c(o)ora1b基團、一個c(o)n(ra1b)2基團、一個-cn基團或一個選自氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃、哌啶基或嗎啉基的c4-6雜環環系取代；每個ra1a獨立地是氫、c1-4烷基、c3-6環烷基、選自氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃、吡咯烷基或哌啶基的c4-6雜環基、選自咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、苯硫基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基的c5-6雜芳基，或者兩個ra1a和居間的氮原子形成選自氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氫吡啶基、哌嗪基或嗎啉基的3-6元雜環，其中所述ra1a烷基、環烷基、雜環基或雜芳基中的每一者任選被最多三個f原子、最多兩個c1-2烷基、一個c3-6環烷基、最多兩個c0-2烷基-ora1b基團、一個c0-2烷基-n(ra1b)2基團、一個sc1-4烷基、一個c(o)ra1b基團、一個c(o)ora1b基團、一個c(o)n(ra1b)2基團或一個-cn基團取代；每個ra1b獨立地是氫、c1-2烷基或c3-4環烷基；ra2是氫、c1-4烷基、c0-4烷基-c3-6環烷基、c0-2烷基-(4-6元)雜環基、c2-4烷基-ora2a、c0-2烷基-c(o)n(ra2a)2、c0-2烷基-s(o)2-c1-4烷基、c0-2烷基-c(o)oc1-4烷基、c0-2烷基-c(o)-(4-6元)雜環基，其中所述雜環基中的每一者選自氧雜環丁基、四氫吡喃、四氫呋喃基、二氧雜環己基、二氧雜環戊基、氮雜環丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷二酮基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基或1,1-二氧代硫雜環丁基，并且所述ra2基團除氫以外的每一者任選被最多三個f原子、最多兩個c1-2烷基、一個c3-6環烷基、一個烯基-c0-2烷基、一個炔基-c0-2烷基、最多兩個ora2b基團、一個c0-2烷基-n(ra2b)2基團、一個sc1-4烷基、一個s(o)2c1-4烷基、一個c(o)ra2b基團、一個c(o)ora2b基團、一個c(o)n(ra2b)2基團或一個-cn基團取代；每個ra2a獨立地是氫、c1-4烷基、選自咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、苯硫基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基的c5-6雜芳基，或者兩個ra2a和居間的氮原子形成選自氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氫吡啶基、哌嗪基或嗎啉基的3-6元雜環；每個ra2b獨立地是氫、c1-4烷基或c3-4環烷基；ra3是氫或c1-2烷基；每個ra4獨立地是氘、鹵素、cn、c1-4烷基或oc1-4烷基，其中每個ra4烷基任選被最多3個f原子、兩個非偕oh基團、或一個oc1-2烷基取代，或者兩個ra4與居間的飽和碳原子一起形成螺環丙基或環丁基環；n為0-3；環b是選自如下的環系：rb1是氫、c1-4烷基、(ch2)0-1c3-6環烷基、c(o)c1-2烷基、(ch2)0-1-(4-6元)雜環基環，其中所述雜環基環選自氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃、二氧雜環己基、二氧雜環戊基或吡咯烷酮基、苯基、芐基或(ch2)1-2(5-6元)雜芳基環，其中所述雜芳基環選自吡啶基、咪唑基或吡唑基，并且其中所述rb1烷基、環烷基、苯基、芐基、雜環基或雜芳基中的每一者任選被最多3個f原子、最多兩個c1-2烷基、兩個非偕oh基團或一個oc1-2烷基取代；rb2是氫、c1-4烷基、oc1-4烷基；每個rb3獨立地是氫、鹵素、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、cn、c(o)h、c(o)c1-4烷基、c(o)oc1-4烷基、c(o)c1-4烷基、c(o)nh2、c(o)nhc1-4烷基、c(o)nh(ch2)0-1c3-6環烷基、c(o)nhch2氧雜環丁基、c(o)nhch2四氫呋喃基、c(o)nhch2四氫吡喃基、c(o)nh苯基、c(o)nh芐基、c(o)nhoh、c(o)nhoc1-4烷基、c(o)nho(ch2)0-1c3-6環烷基、c(o)nho(ch2)0-1氧雜環丁基、c(o)nho(ch2)0-1四氫呋喃基、c(o)nho(ch2)0-1四氫吡喃基、c(o)nho苯基、c(o)nho芐基、nh2、nhc(o)c1-4烷基、oc1-4烷基、sc1-4烷基、s(o)c1-4烷基或者選自呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡咯基、吡唑基和二唑基的5元雜芳基環系，其中每個rb3基團除氫或鹵素外任選被cl、最多三個f原子、最多兩個非偕oh基團、最多兩個oc1-2烷基、一個nh2、一個nhc1-2烷基、一個nhc(o)c1-2烷基或一個n(c1-2烷基)2取代；每個rb4獨立地是氫、鹵素、c1-4烷基、oc1-4烷基、sc1-4烷基、nh2、nh(c1-4烷基)、n(c1-4烷基)2、nhc(o)c1-4烷基、c(o)oh、c(o)oc1-4烷基、c(o)nh2、c(o)nhc1-4烷基、c(o)n(c1-4烷基)2、cn、嗎啉基環或咪唑基環，其中每個rb4烷基任選被最多3個f原子、兩個非偕oh基團或一個oc1-2烷基取代；rb5是氫、c1-4烷基、c(o)c1-4烷基、c(o)oc1-4烷基、c(o)nh2、c(o)nhc1-4烷基或c(o)n(c1-4烷基)2，其中所述rb5烷基任選被最多3個f原子、兩個非偕oh基團或一個oc1-2烷基取代，并且rb6是f或c1-2烷基，或者兩個rb6和居間的碳原子形成螺環丙基環或螺環丁基環。在一個實施例中，該化合物具有如下化學式：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式中的一者：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式中的一者：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式中的一者：在式i-a-1至i-a-3、i-a-6至i-a-7或i-a-9至i-a-10的任何化合物的另外的實施例中，ra1是c1-4烷基、oc1-4烷基或n(ra1a)2，其中每個ra1a獨立地是氫或c1-4烷基，或者兩個ra1a和居間的氮原子形成選自氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氫吡啶基、哌嗪基或嗎啉基的3-6元雜環，其中所述ra1烷基或雜環基中的每一者任選被最多三個f原子、最多三個2h原子、最多兩個c1-2烷基、一個c3-6環烷基、最多兩個c0-2烷基-ora1b基團、一個c0-2烷基-n(ra1b)2基團、一個sc1-4烷基、一個c(o)ra1b基團、一個c(o)ora1b基團、一個c(o)n(ra1b)2基團或一個-cn基團取代，其中每個ra1b獨立地是氫、c1-2烷基或c3-4環烷基。在一個實施例中，該化合物具有如下化學式中的一者：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式中的一者：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式中的一者：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式中的一者：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式中的一者：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式中的一者：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式中的一者：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式中的一者：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式中的一者：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式中的一者：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式中的一者：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式中的一者：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式中的一者：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式中的一者：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式中的一者：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式中的一者：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式中的一者：在一個實施例中，該化合物具有如下化學式中的一者：在另一個實施例中，本發明化合物的b環連接至該分子的其余部分，其中是并且r1是ch3；不同的是當環b是時，其中是并且r1是ch3。在另一個實施例中，對于本發明的化合物，q是ch。在另一個實施例中，本發明化合物的環a包含雜環基環或雜芳基環。在另一個實施例中，環a選自在又一個實施例中，環a選自其中ra2是氫、c1-4烷基、c0-2烷基-c3-6環烷基、c0-2烷基-(4-6元)雜環基、c2-4烷基-ora2a、c0-2烷基-c(o)n(ra2a)2、c0-2烷基-s(o)2-c1-4烷基或c0-2烷基-c(o)oc1-4烷基，其中所述雜環基中的每一者選自氧雜環丁烷-2-基、氮雜環丁烷-2-基、哌啶-4-基或1,1-二氧代硫雜環丁烷-2-基，并且所述ra2基團中的每一者任選被最多三個f原子、最多兩個c1-2烷基、最多兩個ora2b基團、一個c0-2烷基-n(ra2b)2基團、一個c(o)ra2b基團、一個c(o)ora2b基團、一個c(o)n(ra2b)2基團或一個-cn基團取代；每個ra2a獨立地是h、c1-4烷基，或者兩個ra2a和居間的氮原子形成選自氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氫吡啶基、哌嗪基或嗎啉基的3-6元雜環；每個ra2b獨立地是h或c1-4烷基；并且n是0。在又一個另外的實施例中，環a選自其中ra2是氫、c1-4烷基、c0-2烷基-c3-6環烷基、c0-2烷基-(4-6元)雜環基、c2-4烷基-ora2a、c0-2烷基-c(o)n(ra2a)2、c0-2烷基-s(o)2-c1-4烷基或c0-2烷基-c(o)oc1-4烷基，其中所述雜環基中的每一者選自氧雜環丁烷-2-基、氮雜環丁烷-2-基、哌啶-4-基或1,1-二氧代硫雜環丁烷-2-基，并且所述ra2基團中的每一者任選被最多三個f原子、最多兩個c1-2烷基、最多兩個ora2b基團、一個c0-2烷基-n(ra2b)2基團、一個c(o)ra2b基團、一個c(o)ora2b基團、一個c(o)n(ra2b)2基團或一個-cn基團取代；每個ra2a獨立地是h、c1-4烷基，或者兩個ra2a和居間的氮原子形成選自氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氫吡啶基、哌嗪基或嗎啉基的3-6元雜環；每個ra2b獨立地是h或c1-4烷基；并且n是0。在又一個另外的實施例中，環a選自其中ra1是c1-4烷基、c0-4烷基-c3-6環烷基、c0-4烷基-ora1a、c0-4烷基-c3-6環烷基、c0-4烷基-n(ra1a)2、n(ra1a)c2-4烷基-n(ra1a)2，其中所述ra1烷基或環烷基中的每一者任選被最多三個f原子、最多三個2h原子或最多兩個c0-2烷基-ora1b基團取代；每個ra1a獨立地是氫、c1-4烷基、c(o)ra1b基團，或者兩個ra1a和居間的氮原子形成選自氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氫吡啶基、哌嗪基或嗎啉基的3-6元雜環，其中ra1a的所述烷基或雜環基中的每一者任選被最多三個f原子、最多兩個c1-2烷基、最多兩個ora1b基團或一個-cn基團取代；每個ra1b獨立地是氫或c1-2烷基；每個ra4獨立地是鹵素、2h、c1-4烷基、n(r1a)2或oc1-4烷基，其中每個ra4烷基任選被最多3個f原子、最多兩個非偕oh基團或最多兩個oc1-2烷基取代，并且其中n是0-3。在又一個另外的實施例中，環a選自其中每個ra4獨立地是鹵素、c1-4烷基或oc1-4烷基，其中每個ra4烷基任選被最多3個f原子、最多兩個非偕oh基團或最多兩個oc1-2烷基取代，并且其中n是0-2。在另一個實施例中，本發明化合物的環b包含雜環基環或雜芳基環。在一個實施例中，環b選自其中rb3是c(o)nhc1-4烷基，其中所述烷基任選被最多三個f原子、兩個非偕oh基團或一個oc1-2烷基取代；并且每個rb4獨立地是氫、2h、f、c1-4烷基或oc1-4烷基，其中每個rb4烷基任選被最多3個f原子、兩個非偕oh基團或一個oc1-2烷基取代。在另一個實施例中，環a是其中ra1是f、c1-4烷基、oc1-4烷基、oc0-4烷基-c3-5環烷基、nh2、nhc1-4烷基、nhc0-4烷基-c3-5環烷基或c0-4烷基-雜環基，其中所述雜環環系選自氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或嗎啉基，并且所述烷基、環烷基或雜環基中的每一者任選被最多三個f原子、最多三個2h原子、最多兩個非偕oh基團或最多兩個oc1-2烷基取代；每個ra4獨立地是f、2h、oc1-4烷基或nh2；并且n是0-2。在另一個實施例中，環b是其中rb3和rb4中的每一者獨立地是氫、鹵素或c1-4烷基，其中所述rb3或rb4烷基中的每一者任選被最多3個f原子、兩個非偕oh基團或一個oc1-2烷基取代；rb5是氫、c1-4烷基、c(o)c1-4烷基、c(o)oc1-4烷基、c(o)nh2、c(o)nhc1-4烷基或c(o)n(c1-4烷基)2，其中所述rb5烷基任選被最多3個f原子、最多兩個非偕oh基團或最多兩個oc1-2烷基取代；并且rb6是f或c1-2烷基，或者兩個rb6和居間的碳原子形成螺環丙基環或螺環丁基環。在另一個方面，本發明的特征在于具有以下化學式的化合物：其中x是n、cra5；ra1是f、c1-4烷基、c3-5環烷基、oc1-4烷基、oc1-4烷基-c3-5環烷基、nh2、nhc1-4烷基、nhc1-4烷基-c3-5環烷基或c0-4烷基-雜環基，其中所述雜環環系選自氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃或嗎啉基，并且所述烷基、環烷基或雜環基中的每一者任選被最多三個f原子、最多三個2h原子、最多兩個非偕oh基團或最多兩個oc1-2烷基取代；每個ra4獨立地是h或2h；ra5是氫、f、c1-4烷基或oc1-4烷基，其中所述烷基中的每一者任選被最多三個f原子或最多三個2h原子取代；rb3是c(o)nhc1-4烷基，其中所述烷基任選被最多三個f原子、最多三個2h原子、最多兩個非偕oh基團或最多兩個oc1-2烷基取代；并且每個rb4獨立地是氫、氘、f或c1-4烷基。在另一個方面，本發明的特征在于具有以下化學式的化合物：其中x是n、cra5；ra1是f、c1-4烷基、c3-5環烷基、oc1-4烷基、oc1-4烷基-c3-5環烷基、nh2、nhc1-4烷基、nhc0-4烷基-c3-5環烷基或c0-4烷基-雜環基，其中所述雜環環系選自氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃或嗎啉基，并且所述烷基、環烷基或雜環基中的每一者任選被最多三個f原子、最多三個2h原子、最多兩個非偕oh基團或最多兩個oc1-2烷基取代；每個ra4獨立地是h或2h；ra5是氫、f、c1-4烷基或oc1-4烷基，其中所述烷基中的每一者任選被最多三個f原子或最多三個2h原子取代；rb3是c(o)nhc1-4烷基，其中所述烷基任選被最多三個f原子、最多三個2h原子、最多兩個非偕oh基團或最多兩個oc1-2烷基取代；并且每個rb4獨立地是氫、氘、f或c1-4烷基。在另一個方面，本發明的特征在于選自表1或表2中所列化合物的化合物。本發明化合物的組合物、制劑和施用在另一個實施例中，本發明提供了包含任何本文所述化學式的化合物和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在另一個實施例中，本發明提供了包含表1或表2的化合物的藥物組合物。在另一個實施例中，該組合物另外包含額外的治療劑。根據另一個實施例，本發明提供了包含本發明的化合物或其藥學上可接受的衍生物以及藥學上可接受的載體、輔劑或媒介物的組合物。在一個實施例中，本發明組合物中的化合物的量是使得能有效以可測定的程度抑制生物樣品中或患者中的dna-pk的量。在另一個實施例中，本發明組合物中的化合物的量是使得能有效以可測定的程度抑制dna-pk的量。在一個實施例中，本發明的組合物經配制以供施用給需要這種組合物的患者。在另一個實施例中，本發明的組合物經配制以供經口施用給患者。本文所用的術語“患者”意指動物，優選哺乳動物，最優選人。還將理解，某些本發明的化合物可以游離形式存在以供治療，或者在恰當時，作為其藥學上可接受的衍生物存在。根據本發明，藥學上可接受的衍生物包括但不限于藥學上可接受的前藥、鹽、酯、這類酯的鹽或在施用給有需要的患者時能夠直接或間接提供本文另外描述的化合物的任何其他加合物或衍生物，或者其代謝物或殘余物。如本文所用，術語“其抑制性活性代謝物或殘余物”意指其代謝物或殘余物也是dna-pk的抑制劑。如本文所用，術語“藥學上可接受的鹽”是指處于合理的醫學判斷范圍內的適合用于與人和低等動物的組織接觸而無不當的毒性、刺激性、變應性應答等的那些鹽。藥學上可接受的鹽是本領域眾所周知的。例如，s.m.berge等人在j.pharmaceuticalsciences(《藥物科學雜志》)，66:1-19,1977中詳細描述了藥學上可接受的鹽，將該文獻以引用的方式并入本文。本發明化合物的藥學上可接受的鹽包括那些衍生自合適的無機和有機酸和堿的鹽。藥學上可接受的無毒酸加成鹽的例子為與無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或與有機酸如醋酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸或通過使用本領域中所使用的其他方法例如離子交換而形成氨基的鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。衍生自合適堿的鹽包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽和n+(c1-4烷基)4鹽。本發明還設想到本文所公開的化合物的任何含堿性氮的基團的季銨化。可通過這種季銨化獲得水或油溶性或分散性的產物。代表性的堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。適當時，另外的藥學上可接受的鹽包括使用抗衡離子如鹵根、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、c1-8磺酸根和芳基磺酸根形成的無毒性銨、季銨和胺陽離子。如上所述，本發明的藥學上可接受的組合物另外包含藥學上可接受的載體、輔劑或媒介物，如本文所用，所述載體、輔劑或媒介物包括任何和全部溶劑、稀釋劑或其他液體溶媒、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等，只要對所需的具體劑型是合適的。在如下文獻中公開了用于配制藥學上可接受的組合物的各種載體以及用于其制備的已知技術：remington:thescienceandpracticeofpharmacy(《雷明頓：藥劑學科學與實踐》)，第21版，2005，d.b.troy、lippincottwilliams和wilkins編輯，費城(philadelphia)，以及encyclopediaofpharmaceuticaltechnology(《制藥百科全書》)，j.swarbrick和j.c.boylan編輯，1988-1999，marceldekker出版公司，紐約(newyork)，將這些文獻每一者的內容以引用方式并入本文。除非任何常規的載體介質例如由于會產生任何不合乎需要的生物學效應或以別的方式與藥學上可接受的組合物的一種或多種任何其他組分以有害的方式相互作用而與本發明化合物不相容，否則任何常規載體介質的使用也被認為處于本發明的范圍內。可以充當藥學上可接受的載體的物質的一些例子包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、緩沖物質如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸或山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂；糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，如可可脂和栓劑用蠟；油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，如丙二醇或聚乙二醇；酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸鹽緩沖溶液，以及其他無毒的相容性潤滑劑，如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，而且根據配制人員的判斷，著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調味劑以及芳香劑、防腐劑和抗氧化劑也可以存在于組合物中。也可以經口、腸胃外的方式、通過吸入噴劑、以局部、直腸、鼻、頰面、陰道的方式或經由植入的貯器施用本發明組合物。本文所用的術語“腸胃外”包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、眼內、肝內、病灶內、硬膜外、脊柱內和顱內注射或輸注技術。優選地，以經口、腹膜內或靜脈內的方式施用組合物。本發明組合物的無菌可注射形式可為水性或油性混懸劑。這些混懸劑可根據本領域已知的技術使用適合的分散或潤濕劑和助懸劑配制。無菌注射劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射用溶液劑或混懸劑，例如作為在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶劑是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，常規上將無菌不揮發性油用作溶劑或助懸介質。為此目的，可采用任何溫和的不揮發性油，包括合成的甘油單脂或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制備注射劑，同樣可用于制備注射劑的是天然的藥學上可接受的油，如橄欖油或蓖麻油，尤其是以它們的聚氧乙烯化形式。這些油溶液劑或混懸劑也可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，如羧甲基纖維素或在配制藥學上可接受的劑型(包括乳劑和混懸劑)中常用的類似分散劑。其它常用的表面活性劑，如吐溫、司盤和在制造藥學上可接受的固體、液體或其它劑型中常用的其它乳化劑或生物利用率增強劑也可用于配制目的?？梢匀魏慰诜山邮艿膭┬?包括但不限于膠囊劑、片劑、水性混懸劑或溶液劑)來經口施用本發明的藥學上可接受的組合物。就供口服的片劑而言，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常還加入潤滑劑，如硬脂酸鎂。對于以膠囊劑形式口服，可用的稀釋劑包括乳糖和干玉米淀粉。當需要水混懸劑進行口服時，將活性成分與乳化劑和助懸劑組合。如果需要，還可加入某些甜味劑、調味劑或著色劑?；蛘?，可以供直腸施用的栓劑形式施用本發明的藥學上可接受的組合物?？赏ㄟ^將該藥劑與合適的非刺激性賦形劑混合來制備這些藥物組合物，所述賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸內融化而釋放藥物。這種材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇類。本發明的藥學上可接受的組合物還可局部施用，尤其是當治療目標包括局部施加易于接近的區域或器官(包括眼部、皮膚或下腸道疾病)時。容易制備用于這些區域或器官中的每一者的合適局部用制劑。對下腸道的局部施加可以直腸栓劑制劑(見上文)或以適合的灌腸制劑來實現。也可使用局部透皮貼片劑。對于局部施加而言，可將藥學上可接受的組合物配制為含有懸浮或溶于一種或多種載體中的活性組分的合適軟膏劑。用于局部施用本發明化合物的載體包括但不限于礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，可將藥學上可接受的組合物配制為含有懸浮或溶于一種或多種藥學上可接受的載體中的活性組分的合適洗劑或霜劑。合適的載體包括但不限于礦物油、一硬脂酸脫水山梨醇酯、聚山梨醇酯60、十六醇酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、芐醇和水。對于眼科使用，可將藥學上可接受的組合物配制為例如等滲、ph調節的無菌鹽水或其他水溶液中的微粉化混懸劑，或優選配制為在等滲、ph調節的無菌鹽水或其他水溶液中的溶液劑，使用或不使用諸如苯扎氯銨之類的防腐劑。或者，對于眼科使用，可將藥學上可接受的組合物配制于軟膏如凡士林中。本發明的藥學上可接受的組合物還可以通過鼻用氣溶膠或吸入施用。這種組合物根據藥物配制領域中眾所周知的技術制備，并且可采用芐醇或其它適合的防腐劑、增強生物利用率的吸收促進劑、碳氟化合物和/或其它常規增溶劑或分散劑制備成在鹽水中的溶液劑。最優選地，將本發明的藥學上可接受的組合物配制成供口服施用。供口服施用的液體劑型包括但不限于藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型還可含有本領域常用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它們的混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物還可包括輔劑，如濕潤劑、乳化劑和助懸劑、甜味劑、調味劑和芳香劑。可根據已知技術使用適合的分散劑或潤濕劑和助懸劑配制注射劑，例如無菌注射用水性或油性混懸劑。無菌注射劑也可能是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射用溶液、混懸液或乳液，例如作為在1,3-丁二醇中的溶液?？刹捎玫目山邮艿拿浇槲锖腿軇┯兴?、u.s.p.林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，常規上將無菌不揮發性油用作溶劑或助懸介質。為此目的，可采用任何溫和的不揮發性油，包括合成的甘油單脂或甘油二酯。另外，將脂肪酸如油酸用于制備注射劑?？蓪ψ⑸渲苿┻M行滅菌，例如通過濾過截留細菌的過濾器進行滅菌，或通過摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑進行滅菌，在使用之前可將該滅菌劑溶于或分散于無菌水或其它無菌注射用介質中。為延長本發明化合物的效果，常常希望減緩化合物從皮下或肌肉注射的吸收。這可通過使用水溶性差的晶體或無定形物質的液體混懸劑來實現?；衔锏奈账俾视谑侨Q于其溶解速率，而溶解速率又可取決于晶體大小和晶體形式?；蛘?，將化合物溶解或懸浮于油媒介物來實現腸胃外施用的化合物形式的延遲吸收。通過在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微膠囊基質來制成可注射的儲庫形式。根據化合物與聚合物之比以及所采用的特定聚合物的性質，可控制化合物釋放速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通過將化合物截留在與身體組織相容的脂質體或微乳劑中來制備儲庫型注射制劑。供直腸或陰道施用的組合物優選為栓劑，其可通過將本發明化合物與適合的非刺激性賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來制備，所述賦形劑或載體在環境溫度下為固體但在體溫下為液體并因而在直腸或陰道腔內融化并釋放活性化合物。供口服施用的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這種固體劑型中，活性化合物混有至少一種惰性的藥學上可接受的賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填料或增量劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠，c)保濕劑，如甘油，d)崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，如石蠟，f)吸收加速劑，如季銨化合物，g)潤濕劑，如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，以及它們的混合物。就膠囊劑、片劑和丸劑而言，劑型也可包含緩沖劑。也可采用類似類型的固體組合物作為軟和硬填充明膠膠囊中的填料，所述膠囊使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等之類的賦形劑。片劑、糖錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型可制備有包衣和外殼，如腸溶衣和藥物配制領域眾所周知的其它包衣。它們可任選含有遮光劑并且還可具有這樣的組成，該組成使得它們僅僅或優先地在腸道的某一部分中釋放活性成分，任選地以延遲的方式釋放?？墒褂玫陌窠M合物的例子包括聚合物和蠟。也可采用類似類型的固體組合物作為軟和硬填充明膠膠囊中的填料，所述膠囊使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等之類的賦形劑?；钚曰衔镆部蔀榫哂幸环N或多種上述賦形劑的微囊化形式。片劑、糖錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型可制備有包衣和外殼，如腸溶衣、控釋包衣以及藥物配制領域眾所周知的其它包衣。在這種固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如一般的做法，這種劑型還可包含非惰性稀釋劑的另外的物質，例如壓片潤滑劑和其它壓片助劑如硬脂酸鎂和微晶纖維素。就膠囊劑、片劑和丸劑而言，劑型也可包含緩沖劑。它們可任選含有遮光劑并且還可具有這樣的組成，該組成使得它們僅僅或優先地在腸道的某一部分中釋放活性成分，任選地以延遲的方式釋放?？墒褂玫陌窠M合物的例子包括聚合物和蠟。本發明化合物的局部或經皮施用劑型包括軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、散劑、溶液劑、噴劑、吸入劑或貼片劑。將活性組分在無菌條件下與藥學上可接受的載體和任何需要的防腐劑或可能需要的緩沖劑相混合。眼科制劑、滴耳劑和滴眼劑也被設想到本發明的范圍之內。另外，本發明設想使用透皮貼片劑，其具有使化合物控制遞送至身體的附加優點。可通過將化合物溶解或分配于恰當的介質中來制備這種劑型。吸收促進劑也可用于提高化合物穿過皮膚的通量?？赏ㄟ^提供速率控制膜或通過將化合物分散于聚合物基質或凝膠中來控制速率。優選將本發明化合物配制成單位劑型以易于施用和保持劑量均勻。本文所用的表達“單位劑型”是指適合于待治療的患者的藥劑的物理離散單元。然而，應當理解，本發明的化合物和組合物的總每日用量將由主治醫師在合理的醫學判斷范圍內決定。用于任何特定患者或生物體的具體有效劑量水平將取決于包括如下各項在內的多種因素：所治療的病癥和該病癥的嚴重性；所使用的具體化合物的活性；所使用的具體組合物；患者的年齡、體重、總體健康情況、性別和飲食；所使用的具體化合物的施用時間、施用途徑以及排泄速率；治療持續時間；與所使用的具體化合物聯合或同時使用的藥物，以及醫學領域熟知的類似因素。可與載體材料合并以產生單一劑型的組合物的本發明化合物的量將根據所治療的宿主、具體的施用模式而變化。優選地，組合物應經過配制以使得可以給接受這些組合物的患者每天每公斤體重施用0.01mg-100mg之間的劑量的抑制劑。根據要治療的具體增殖性病癥或癌癥，通常施用來治療或預防該病癥的另外的治療劑也可存在于本發明的組合物中。如本文所用，通常施用來治療或預防具體增殖性病癥或癌癥的另外的治療劑被認為“適合于正治療的疾病或病癥”。下文提供了另外的治療劑的例子。存在于本發明組合物中的另外的治療劑的量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性劑的組合物中通常施用的量。優選地，在本發明所公開的組合物中的另外的治療劑的量將在包含該藥劑作為唯一治療活性劑的組合物中通常存在的量的約50％至100％的范圍內。本發明的化合物和組合物的用途在一個實施例中，本發明提供了增加細胞對誘導dna損傷的藥劑的敏感性的方法，該方法包括使該細胞與一種或多種式i或其子式(如式i-a-1、i-a-2、…至i-a-51、i-b-1、i-b-2、…至i-b-42)的dna-pk抑制劑或式ii或式iii的dna-pk抑制劑接觸的步驟。本發明還提供增強用于治療癌癥的治療方案的方法，該方法包括給對其有需要的個體施用治療有效量的式i、式ii、式iii或其子式的dna-pk抑制劑的步驟。在一個實施例中，治療癌癥的治療方案包括放射療法。本發明的化合物可用于其中放射療法被指明用于提高這種治療的治療有益效果的情況中。另外，在癌癥治療中放射療法常常被指明為外科手術的輔助治療。在輔助治療的背景中，放射療法的目標是在原發性腫瘤已被控制時減少復發的風險以及增加無疾病存活率。例如，輔助性的放射療法被指明用于癌癥，包括但不限于如下文所述的乳腺癌、結腸直腸癌、胃-食道癌、纖維肉瘤、成膠質細胞瘤、肝細胞癌、頭頸鱗狀上皮細胞癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌和前列腺癌。本發明還可通過將另一抗癌化學治療劑與本發明的化合物包括在治療癌癥的治療方案中，使用或不使用放射療法來實踐。本發明的dna-pk抑制劑化合物與這種其他藥劑的組合可增強化學療法方案。例如，本發明的抑制劑化合物可與依托泊苷或博來霉素(已知會引起dna鏈斷裂的藥劑)一起施用。本發明還涉及利用式i、式ii、式iii或其子式的化合物增加腫瘤細胞的放射敏感性。優選的化合物是針對本發明藥物組合物所述的那些。如本文所用，可增加細胞的放射敏感性的化合物定義為以治療有效量施用給動物來增加細胞對電磁輻射的敏感性和/或促進對可用電磁輻射(如x-射線)治療的疾病的治療的分子，優選低分子量分子?？捎秒姶泡椛渲委煹募膊“[瘤性疾病、良性和惡性腫瘤以及癌性細胞。本發明還提供治療動物中的癌癥的方法，該方法包括給該動物施用治療有效量的dna-pk抑制劑例如本發明的化合物。本發明還涉及抑制生物系統中的癌細胞生長(包括細胞增殖、浸潤和轉移的過程)的方法。方法包括將本發明化合物用作癌細胞生長的抑制劑。優選地，采用該方法來抑制或減少活動物如哺乳動物中的癌細胞生長、浸潤、轉移或腫瘤發病率。本發明的方法還可容易適用于測定法系統，如測定癌細胞生長及其性質以及鑒定影響癌細胞生長的化合物。腫瘤或贅生物包括其中細胞的倍增是不受控制和進行性的組織細胞生長。一些這種生長是良性的，但其他被稱為“惡性的”并且可導致生物體死亡。惡性贅生物或“癌癥”與良性生長的區別在于，除了展現出侵襲性的細胞增殖外，它們還可侵潤周圍的組織并轉移。此外，惡性贅生物表征為它們顯示出更大程度喪失分化(更高的“去分化”)及其相對于彼此和它們周圍組織的組織化。這種性質也稱為“間變”。可通過本發明治療的贅生物還包括實體瘤，即癌和肉瘤。癌包括浸潤(侵潤)周圍組織并產生轉移的源自上皮細胞的那些惡性贅生物。腺癌是源自腺組織或源自形成可識別的腺結構的組織的癌。另一廣泛類別的癌癥包括肉瘤，其為細胞包埋在纖維狀或均質物質如胚性結締組織中的腫瘤。本發明還使得能治療骨髓或淋巴系統的癌癥，包括白血病、淋巴瘤和通常不作為腫瘤塊存在而是分布在血管或淋巴網狀系統中的其他癌癥。dna-pk活性可與例如成人和小兒腫瘤學中的各種癌癥形式以及如下癌癥/腫瘤的生長相關：實體瘤/惡性腫瘤、粘液樣和圓形細胞癌、局部晚期腫瘤、轉移性癌癥、人軟組織肉瘤(包括尤因氏肉瘤)、癌轉移物(包括淋巴轉移物)、鱗狀上皮細胞癌(尤其是頭頸鱗狀上皮細胞癌、食管鱗狀上皮細胞癌)、口腔癌、血細胞惡性腫瘤(包括多發性骨髓瘤)、白血病(包括急性淋巴細胞性白血病、急性非淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病和毛細胞白血病)、滲出性淋巴瘤(基于體腔的淋巴瘤)、胸腺淋巴瘤、肺癌(包括小細胞癌)、皮膚t細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、腎上腺皮質的癌癥、產生acth的腫瘤、非小細胞癌癥、乳腺癌(包括小細胞癌和導管癌)、胃腸癌(包括胃癌、結腸癌、結腸直腸癌)、與結腸直腸瘤形成相關的息肉、胰腺癌、肝癌、泌尿系統癌癥(包括膀胱癌，包括原發性淺表膀胱腫瘤、膀胱的浸潤性移行細胞癌和肌肉浸潤性膀胱癌)、前列腺癌、雌性生殖道的惡性腫瘤(包括卵巢癌、原發性腹膜上皮細胞腫瘤、宮頸癌、子宮內膜癌、陰道癌、外陰癌、子宮癌和卵泡實體癌)、雄性生殖道的惡性腫瘤(包括睪丸癌和陰莖癌)、腎癌(包括腎細胞癌)、腦癌(包括內源性腦腫瘤、成神經細胞瘤、星形細胞腦腫瘤、神經膠質瘤、中樞神經系統中的轉移腫瘤細胞浸潤)、骨癌(包括骨瘤和骨肉瘤)、皮膚癌(包括惡性黑素瘤、人皮膚角質細胞的進行性腫瘤、鱗狀細胞癌)、甲狀腺癌、成視網膜細胞瘤、成神經細胞瘤、腹膜滲漏、惡性胸膜滲漏、間皮瘤、維爾姆斯腫瘤、膽囊癌、滋養層瘤、血管外皮細胞瘤和卡波西肉瘤。本發明涵蓋增強對這些及其他形式癌癥的治療的方法。本發明提供了抑制生物樣品中的dna-pk活性的方法，該方法包括使生物樣品與本發明的化合物或組合物接觸。本文所用的術語“生物樣品”意指活生物體外的樣品并且包括但不限于細胞培養物或其提取物；從哺乳動物獲得的活組織檢查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或它們的提取物。對生物樣品中的激酶活性，尤其是dna-pk活性的抑制可用于本領域技術人員已知的多種目的。例子包括但不限于在生物測定法中抑制dna-pk。在一個實施例中，抑制生物樣品中的dna-pk活性的方法局限于非治療方法。本發明化合物的制備本文所用的所有縮寫、符號和慣例均與當代科學文獻中使用那些一致。參見例如janets.dodd編輯，theacsstyleguide:amanualforauthorsandeditors(《acs格式指南：作者和編輯手冊》)，第2版，華盛頓特區(washington,d.c.)：americanchemicalsociety(美國化學學會)，1997。如下定義描述了本文所用的術語和縮寫：bpin硼酸頻哪醇酯鹽水水中的飽和nacl溶液dcm二氯甲烷diea二異丙基乙胺dma二甲基乙酰胺dme二甲氧基乙烷dmf二甲基甲酰胺dmso二甲基亞砜dtt二硫蘇糖醇etduphos(2r,5r)-1-[2-[(2r,5r)-2,5-二乙基磷雜環戊烷-1-基]苯基]-2,5-二乙基磷雜環戊烷esms電噴霧質譜et2o乙醚etoac乙酸乙酯etoh乙醇hatuo-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n′,n′-四甲基脲六氟磷酸鹽hepes4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸hplc高效液相色譜法ipa異丙醇lah氫化鋰鋁lc-ms液相色譜-質譜聯用法lda二異丙基乙基氨基鋰me甲基meoh甲醇mtbe甲基叔丁基醚nmpn-甲基吡咯烷pd(dppf)cl21,1'雙(二苯基膦)-二茂鐵二氯化鈀ph苯基rt或rt室溫sfc超臨界流體色譜法sphos2-二環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯tbai四丁基碘化銨tbme叔丁基甲基醚tbu叔丁基thf四氫呋喃tea三乙胺tmeda四甲基乙二胺vphos[3-(2-二環己基膦基苯基)-2,4-二甲氧基-苯基]磺酸鈉一般合成程序通常，本發明的化合物可通過本文描述的方法或通過本領域技術人員已知的其他方法制備。實例1。式i化合物的一般制備式i化合物可如下面方案1-方法a中所概述制備。因此，如方案1的步驟1-i中所示，在高溫下使4,6-二氯嘧啶與式a的胺在存在叔胺堿時反應，以產生式b化合物。如方案1的步驟1-ii中所示，式b化合物與合適的式c硼酸或硼酸酯在存在適當鈀催化劑時反應產生式i化合物。從芳基或雜芳基鹵化物制備硼酸酯或硼酸的程序在boronicacids(《硼酸》)，isbn:3-527-30991-8,wiley-vch,2005(dennisg.hall編輯)中描述。在一個例子中，該鹵素為溴并且通過使芳基或雜芳基溴化物與4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷反應來制備該硼酸酯。在后續的偶聯反應中，可使這樣形成的硼酸酯或硼酸與鹵代嘧啶在存在鈀催化劑如1,1'雙(二苯基膦)-二茂鐵二氯化鈀π二氯甲烷[pd(dppf)cl2]時反應?；蛘?，如方案1-方法b中所示，可顛倒式a化合物和式c化合物與4,6-二氯嘧啶偶聯的順序以產生本發明的式i化合物。式i化合物還可以通過采用鈴木硼酸酯型偶聯在芳族或雜芳族b環部分的碳原子與n-烯丙基嘧啶-4-胺的不飽和2-碳之間形成碳-碳鍵來制備。在一個例子中，如方案1-方法c中所示，使式d化合物與式e的烯丙基胺硼酸酯反應以產生式f化合物。后續的該硼酸酯與式g的芳族或雜芳族b環鹵化物的反應得到式h化合物，可將該化合物的雙鍵還原而形成式i化合物。或者，如方案1-方法d中所示，通過使式k的乙烯基鹵化物與式l的b環硼酸酯反應，形成式i化合物中芳族或雜芳族b環與該分子的其余部分之間的碳-碳鍵。跟前面一樣，可將所得的式h化合物的雙鍵還原而形成式i化合物。如先前提及的，可通過使芳基或雜芳基鹵化物或乙烯基鹵化物與4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷在存在鈀催化劑如1,1'雙(二苯基膦)-二茂鐵二氯化鈀π二氯甲烷[pd(dppf)cl2]時反應來制備硼酸酯或硼酸中間體。例如，為了制備式o的環a硼酸酯中間體，可遵循實例2中所概述的程序。實例2。式o的環a中間體的一般制備如方案2的步驟2-i中所示，在室溫下向式m化合物(1當量)和k2co3(3當量)在dmf(0.3m)中的溶液添加烷基溴化物(2當量)。然后將該反應混合物在80℃下攪拌5小時。將該反應物冷卻至室溫并濾過硅藻土墊。用etoac洗滌所得的濾餅。向濾液添加h2o并將兩相分離。用etoac萃取水相并用鹽水洗滌有機相。將合并的有機相用na2so4干燥并蒸發。通過中壓硅膠色譜(己烷中的0→100％etoac)純化殘余物而提供中間體n。如方案2的步驟2-ii中所示，將式n的5-溴-吡唑并[3,4-b]吡啶(1當量)、雙-頻哪醇硼烷(1.15當量)、koac(3當量)在2-甲基-thf(0.3m)中的溶液用n2氣流脫氣20分鐘。然后，將pd(dppf)cl2(0.05當量)添加至該反應混合物。在油浴中將所得的溶液在密封管中于120℃下加熱3小時。將該溶液冷卻至室溫并濾過墊。蒸發濾液，產生所得的式o化合物。在許多情形中，可隨后使用這些化合物而無需任何另外的純化。可遵循實例2的程序來制備如下化合物。2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙醇：esms(m+h)＝289.43；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.79(d,j＝0.7hz,1h),8.48(d,j＝0.4hz,1h),7.97(s,1h),4.63(t,j＝4.6hz,2h),4.45(s,1h),4.05(t,j＝4.6hz,2h)和1.30(s,12h)1-(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶：esms(m+h)＝303.16；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.81(d,j＝1.2hz,1h),8.44(d,j＝1.2hz,1h),7.97(s,1h),4.67(t,j＝5.6hz,2h),3.82(t,j＝5.6hz,2h),3.25(s,3h)和1.30(s,12h)1-(環丙基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶：esms(m+h)＝301.14；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.79(d,j＝1.0hz,1h),8.44(d,j＝1.0hz,1h),7.96(s,1h),4.35(d,j＝7.1hz,2h),1.35(s,12h)和0.49-0.39(m,5h)1-(硫雜環丁烷-1,1-二氧化物)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶：esms(m+h)＝350.37n-乙基-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙酰胺：esms(m+h)＝331.661-(2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙基)吡咯烷-2-酮：esms(m+h)＝358.121-(氧雜環丁烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶：esms(m+h)＝302.16；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.80(d,j＝10.8hz,1h),8.45(s,1h),8.06(s,1h),6.19(p,j＝7.2hz,1h),5.25(t,j＝6.5hz,2h),5.08–5.03(m,2h),1.30(s,12h)1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶：esms(硼酸，m+h)＝178.23；1hnmr(400mhz,cdcl3)δd8.93(d,j＝1.2hz,1h),8.45(d,j＝1.1hz,1h),7.87(s,1h),4.18(s,3h)和1.29(s,12h)2-甲基-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙酸乙酯：esms(m+h)＝360.29；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.94(s,1h),8.47(s,1h),8.04(s,1h),4.16–4.05(m,2h),1.95(s,6h),1.30(s,12h),1.13–1.05(m,3h)2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙酸甲酯：esms(m+h)＝317.2；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.90(d,j＝1.1hz,1h),8.56(t,j＝3.9hz,1h),8.11(d,j＝7.7hz,1h),5.36(s,2h),3.76(s,3h),1.38(s,12h)1-(氧雜環丁烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶：esms(m+h)＝301.4；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.72–8.52(m,1h),8.41–8.28(m,1h),7.71(d,j＝3.4hz,1h),6.64(dd,j＝24.9,3.5hz,1h),6.18(dd,j＝13.6,6.6hz,1h),5.30–5.02(m,4h),1.28(s,12h)2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙醇：esms(m+h)＝289.321-(環丙基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶：esms(m+h)＝299.381-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶：esms(m+h)＝260.14；1hnmr(400mhz,cdcl3)d8.63(d,j＝1.0hz,1h),8.28(d,j＝1.0hz,1h),7.08(d,j＝3.4hz,1h),6.38(d,j＝3.4hz,1h),3.83(s,3h)和1.30(s,12h)2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1h-吲唑-1-基)乙醇：esms(m+h)＝289.331-(環丙基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1h-吲唑：esms(m+h)＝298.022-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1h-吲唑-1-基)乙醇：esms(m+h)＝302.22；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.18–8.04(m,1h),7.70(dd,j＝18.8,8.1hz,1h),7.30(dd,j＝20.1,8.5hz,1h),4.36(dt,j＝9.4,5.1hz,2h),4.22–3.96(m,2h),2.58–2.47(m,3h),1.20(t,j＝2.0hz,12h)2-(4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1h-吲唑-1-基)乙醇：esms(m+h)＝302.22；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.07–7.93(m,1h),7.71(t,j＝9.9hz,1h),7.15(d,j＝8.6hz,1h),4.50–4.34(m,2h),4.16–3.98(m,2h),2.80–2.67(m,3h),1.20(s,12h)1-(氧雜環丁烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1h-吲唑：esms(m+h)＝301.343-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1h-吲唑：esms(m+h)＝315.57；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.23(d,j＝8.2hz,1h),7.82(d,j＝8.5hz,1h),7.49–7.41(m,1h),5.74(p,j＝7.1hz,1h),5.31(t,j＝6.5hz,2h),5.12(t,j＝7.2hz,2h),2.63(d,j＝5.1hz,3h),1.40(s,12h)4-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1h-吲唑：esms(m+h)＝315.57；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝21.0hz,1h),7.72(d,j＝8.5hz,1h),7.32–7.20(m,1h),5.76–5.63(m,1h),5.24(dd,j＝12.3,5.7hz,2h),5.05(t,j＝7.3hz,2h),2.76(s,3h),1.30(s,12h)6-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1h-吲唑：esms(m+h)＝315.57；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.17(s,1h),7.94(s,1h),7.19(s,1h),5.76–5.59(m,1h),5.29–5.18(m,2h),5.12–4.99(m,2h),2.61(s,3h),1.29(s,12h)實例3。n-(2-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)乙基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(化合物68)的制備如方案3的步驟3-i中所示，在0℃下向2-溴苯酚(15g,86.7mmol)在dmf180ml)中的溶液添加3-溴-2-甲基-丙-1-烯(12.8g,9.61ml,95.37mmol)，然后添加k2co3(23.96g,173.4mmol)和tbai(384mg,1.04mmol)。然后將反應混合物在室溫下攪拌24小時并用h2o(90ml)淬滅。用etoac萃取水相并將有機相用na2so4干燥。減壓移除揮發性物質得到1-溴-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯(化合物2001，19.12g，97％收率，無色液體)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(dd,j＝1.5,7.8hz,1h),7.18-7.13(m,1h),6.81-6.73(m,2h),5.09(s,1h),4.93(t,j＝1.1hz,1h),4.42(s,2h)和1.78(s,3h)ppm。在后續反應中將該物質原樣使用。如方案3的步驟3-ii中所示，用n2氣流將化合物2001(13.8g,60.7mmol)、naoac(12.46g,151.9mmol)、四乙基氯化銨水合物(13.4g,72.9mmol)和甲酸鈉(4.95g,72.9mmol)在dmf(140ml)中的溶液脫氣30分鐘。添加pd(oac)2(682.1mg,3.04mmol)并將該混合物加熱至90℃4小時。將反應混合物冷卻至室溫并用et2o(50ml)稀釋。將所得的溶液濾過硅藻土并用h2o和鹽水洗滌濾液。將有機相用na2so4干燥，減壓濃縮，并在硅膠上通過中壓色譜(己烷中的0至20％etoac)純化而得到3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃(化合物2002，3.86g，43％收率)的無色油狀物：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.03(d,j＝7.6hz,2h),6.81(t,j＝7.4hz,1h),6.72(d,j＝7.8hz,1h),4.15(d,j＝0.7hz,2h)和1.27(s,6h)ppm。如方案3的步驟3-ii中所示，在-78℃下向tmeda(3.93g,5.11ml,33.8mmol)在et2o(60ml)中的溶液添加仲丁基鋰(22.3ml,1.4m,31.2mmol)。在-78℃下10分鐘后，在15分鐘內滴加et2o(60ml)中的3,3-二甲基-2h-苯并呋喃(化合物2002，3.86g，26.0mmol)。10分鐘后，在0℃下攪拌該混合物30分鐘。然后，將該溶液冷卻至-78℃并滴加dmf(4.76g,5.04ml,65.1mmol)。將該反應混合物在-78℃下攪拌10分鐘，然后在2小時內使其升溫至0℃。將反應物用1nhcl(20ml)淬滅并用己烷/et2o(1:1,50ml)稀釋。將有機物用na2so4干燥并減壓移除揮發性物質而得到3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醛(化合物2003，4.1g，89％收率)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.14(s,1h),7.53(dd,j＝1.3,7.8hz,1h),7.25(dd,j＝1.3,7.2hz,1h),6.90(t,j＝7.5hz,1h),4.34(s,2h)和1.30(s,6h)ppm；esms(m+h)＝177.25。如方案3的步驟3-iv中所示，在室溫下向3,3-二甲基-2h-苯并呋喃-7-甲醛(0.5g,2.837mmol)在acoh(11.1ml)中的溶液添加硝基甲烷(519.5mg,461.0μl,8.511mmol)和乙酸銨(546.7mg,7.092mmol)。然后將反應混合物在110℃下加熱2小時。然后將該反應混合物冷卻并減壓移除揮發性物質。將殘余物溶解于dcm中，用h2o和鹽水洗滌有機相，用na2so4干燥，減壓濃縮，并在硅膠上通過中壓色譜(己烷中的0至75％etoac)純化而得到(e)-3,3-二甲基-7-(2-硝基乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃(化合物2004，160mg，34％收率)的黃色固體：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.91(q,j＝13.4hz,2h),7.14(t,j＝7.1hz,2h),6.88(t,j＝7.5hz,1h),4.34(s,2h)和1.30(s,6h)ppm；esms(m+h)＝220.02。如方案3的步驟3-v中所示，在室溫下向lialh4的溶液(4.01ml,1m/thf,4.01mmol)添加thf(14.0ml)中的(e)-3,3-二甲基-7-(2-硝基乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃(160mg,0.72mmol)。將該黃色溶液在室溫下攪拌15小時。將反應物用水(15ml)十分緩慢地淬滅并用et2o和etoac萃取。將有機物用na2so4干燥并減壓濃縮而得到2-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)乙胺(化合物2005，139mg，99％收率)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.90(dd,j＝6.2,6.9hz,2h),6.79-6.71(m,1h),4.15(s,2h),2.88(t,j＝6.9hz,2h),2.65(t,j＝6.9hz,2h)和1.26(s,6h)ppm；esms(m+h)＝192.07。如方案3的步驟3-vi中所示，將4,6-二氯嘧啶(111.6mg,0.726mmol)、2-(3,3-二甲基-2h-苯并呋喃-7-基)乙胺(139mg,0.726mmol)、na2co3(231.1mg,2.180mmol)在i-proh(5.56ml)中的溶液密封在微波型管中并在油浴中于90℃下加熱18小時。將反應混合物濾過硅藻土墊，減壓移除揮發性物質，并在硅膠上通過中壓色譜(己烷中的0至100％etoac)純化殘余物而得到6-氯-n-(2-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)乙基)嘧啶-4-胺(化合物2006)的無色油狀物：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.24(s,1h),6.94(d,j＝7.3hz,1h),6.88(d,j＝7.4hz,1h),6.78(t,j＝7.4hz,1h),6.25(s,1h),4.20(d,j＝5.9hz,2h),4.05(d,j＝7.1hz,h),3.47(s,2h),2.83(t,j＝6.6hz,2h),1.50(s,2h)和1.27(s,6h)ppm；esms(m+h)＝304.06。如方案3的步驟3-vii中所示，用n2氣流將-氯-n-(2-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)乙基)嘧啶-4-胺(60mg,0.197mmol)、1-甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪(71.86mg,0.237mmol)、na2co3(296.2μl,2m,0.592mmol)和[3-(2-二環己基膦基苯基)-2,4-二甲氧基-苯基]磺酸鈉(vphos,8.1mg,0.0158mmol)在i-proh(1.6ml)中的溶液脫氣30分鐘。添加pd(oac)2(0.88mg,0.0039mmol)并將該溶液加熱至90℃2小時。減壓濃縮該溶液并在硅膠上通過中壓色譜(己烷中0至100％的(10％meoh/etoac))純化而得到n-(2-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)乙基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(化合物68，32.4mg，36％)的白色固體：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.69(s,1h),8.49(s,1h),8.07(d,j＝8.1hz,1h),6.94-6.90(m,2h),6.77(t,j＝7.3hz,1h),6.62(d,j＝8.9hz,1h),6.55(s,1h),5.30(s,1h),4.20(s,2h),3.60(s,6h),2.86(t,j＝6.4hz,2h),2.45(s,4h),2.28(s,3h)和1.27(s,6h)ppm；esms(m+h)＝445.09。實例4。(s)-n-(2-(2-甲氧基苯基)丙基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(化合物32)的制備如方案4的步驟4-i中所示，于-78℃在n2下向二異丙胺(6.70g,9.28ml,66.2mmol)在thf(60ml)中的溶液添加正丁基鋰(33.1ml的2.0m環己烷溶液，66.2mmol)，并將該溶液攪拌40分鐘。滴加2-(2-甲氧基苯基)乙酸(5.00g,30.1mmol)在thf(30ml)中的溶液，然后在一個小時內讓該反應物升溫至室溫。然后將反應物冷卻至-78℃并將碘甲烷(4.27g,1.87ml,30.1mmol)一次性添加至該反應物。將該反應物升溫至室溫18小時，添加15ml的水，收集有機物并減壓移除揮發性物質。用1nhcl酸化殘余物并用et2o(3x)萃取該粗產物。將合并的有機物用mgso4干燥，過濾，減壓濃縮，并在硅膠上通過中壓色譜(己烷中的25至50％etoac)純化殘余物而得到2-(2-甲氧基苯基)丙酸的白色固體(化合物2008，4.86g，85％收率)：1hnmr(cdcl3)δ7.31–7.21(m,2h),7.01–6.84(m,2h),4.09(q,j＝7.2hz,1h),3.84(s,3h),1.49(d,j＝7.2hz,3h)。如方案4的步驟4-ii中所示，在0℃下向2-(2-甲氧基苯基)丙酸(1.50g,7.91mmol)在thf(20ml)中的溶液添加氫化鋰鋁(31.6ml的0.5m溶液，15.8mmol)，將反應物升溫至室溫并攪拌3.5小時。在依次添加0.7ml水、0.7ml1mnaoh、1.9ml水以及隔離水的mgso4后，將反應混合物濾過硅藻土并減壓濃縮而得到2-(2-甲氧基苯基)-1-丙醇的澄清、無色液體(化合物2009，1.41g，96％收率)：1hnmr(cdcl3)δ7.27–7.20(m,2h),7.03–6.87(m,2h),3.85(s,3h),3.67(m,2h),3.54–3.42(m,1h),1.54(t,j＝6.1hz,1h),1.29(d,j＝7.1hz,3h)。如方案4的步驟4-iii中所示，將2-(2-甲氧基苯基)-1-丙醇(1.31g,7.08mmol)、鄰苯二甲酰亞胺(1.09g,7.44mmol)和pph3樹脂(3.43g,10.6mmol)的混合物在室溫下攪拌15分鐘以讓該樹脂溶脹。添加偶氮二甲酸二異丙酯(2.29g,2.24ml,10.6mmol)并將反應物攪拌18小時。將反應混合物濾過硅藻土，隨后將其用etoac和dcm洗滌。減壓濃縮濾液并在硅膠上通過中壓色譜(己烷中的10至20％etoac)純化而得到2-(2-(2-甲氧基苯基)丙基)異吲哚啉-1,3-二酮的澄清、無色油狀物(化合物2010，2.15g，定量收率)：1hnmr(cdcl3)δ7.81(dd,j＝5.5,3.0hz,2h),7.69(dd,j＝5.5,3.0hz,2h),7.34–7.24(m,1h),7.19(ddd,j＝8.1,7.5,1.7hz,1h),6.94(td,j＝7.5,1.1hz,1h),6.76(dd,j＝8.2,0.9hz,1h),4.03–3.69(m,3h),3.66(s,3h),1.32(d,j＝6.8hz,3h)。如方案4的步驟4-iv中所示，向2-(2-(2-甲氧基苯基)丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(363mg,1.23mmol)在meoh(4.0ml)中的攪拌溶液添加肼(39.4mg,38.6μl,1.23mmol)并將該反應物攪拌18小時。將已形成的沉淀過濾，用meoh洗滌，并減壓濃縮濾液而得到2-(甲氧基苯基)-1-丙胺的淺黃色油狀物(化合物2011，144mg，71％收率)：1hnmr(cdcl3)δ7.27–7.13(m,2h),6.95(ddd,j＝18.2,12.3,4.6hz,2h),3.84(s,3h),3.39–3.18(m,1h),2.86(qd,j＝12.7,6.8hz,2h),1.44(s,2h),1.24(d,j＝7.0hz,3h)。如方案4的步驟4-v中所示，將4,6-二氯嘧啶(817mg,5.49mmol)、2-(2-甲氧基苯基)-1-丙胺(0.997g,6.03mmol)和diea(2.13g,2.87ml,16.5mmol)在異丙醇(5.0ml)中的混合物攪拌18小時。減壓濃縮該反應混合物并在硅膠上通過中壓色譜(己烷中的25％etoac)純化殘余物而得到6-氯-n-(2-(2-甲氧基苯基)丙基)嘧啶-4-胺的無色固體(化合物2012，1.18g，77％收率)：1hnmr(cdcl3)δ8.31(s,1h),7.23(dd,j＝12.0,4.5hz,2h),7.03–6.87(m,2h),6.41(s,1h),5.42(s,1h),3.89(s,3h),3.67–3.18(m,3h),1.35(d,j＝6.8hz,3h)。如方案4的步驟4-vi中所示，將6-氯-n-(2-(2-甲氧基苯基)丙基)嘧啶-4-胺(75.0mg,0.270mmol)、1-甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪(化合物2007，90.1mg，0.297mmol)、pd(oac)2(1.21mg,0.00540mmol)、[3-(2-二環己基膦基苯基)-2,4-二甲氧基-苯基]磺酸鈉(vphos,11.1mg,0.0216mmol)和na2co3(405μl,2m,0.810mmol)在ipa(2ml)中的混合物用n2(重復2次)脫氣并回濾，然后加熱至90℃4小時。將反應混合物濾過硅藻土并減壓濃縮。在硅膠上通過中壓色譜(己烷中的90-100％etoac)純化殘余物而得到n-(2-(2-甲氧基苯基)丙基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺的澄清黃色油狀物(化合物2013，48.0mg，42％收率)：1hnmr(cdcl3)δ8.77(d,j＝2.2hz,1h),8.56(s,1h),8.15(dd,j＝9.0,2.5hz,1h),7.28–7.21(m,2h),7.01–6.89(m,2h),6.72(d,j＝9.0hz,1h),6.60(s,1h),5.09(bs,1h),3.87(s,3h),3.76–3.65(m,4h),3.65–3.46(m,3h),2.62–2.48(m,4h),2.38(s,3h),1.36(d,j＝6.7hz,3h)。如方案4的步驟4-vii中所示，使用手性oj柱并用co2中的40％meoh(0.2％dea)洗脫，通過超臨界流體色譜純化n-(2-(2-甲氧基苯基)丙基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(30.0mg,0.0710mmol)而得到(s)-n-(2-(2-甲氧基苯基)丙基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺的灰白色殘余物(化合物32，13.5mg)：1hnmr(cdcl3)δ8.77(d,j＝2.3hz,1h),8.56(s,1h),8.14(dd,j＝9.0,2.5hz,1h),7.28–7.18(m,2h),7.04–6.86(m,2h),6.71(d,j＝9.0hz,1h),6.59(s,1h),5.24(d,j＝47.4hz,1h),3.86(s,3h),3.75–3.64(m,4h),3.64–3.43(m,3h),2.65–2.47(m,4h),2.37(s,3h),1.36(d,j＝6.7hz,3h)。實例5。(s)-n-(2-(2-甲氧基苯基)丙基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(化合物2016)的制備2-氨基乙基-b-環部分的非對稱1-碳中心的手性可通過制備與化合物2016類似的中間體以及在本發明化合物的制備中使用這類中間體來確定。因此，化合物34的手性通過將化合物2009制備為大大偏向(s)-構型的對映體過量的外消旋體混合物來確定。參見evansd.a.等人，j.am.chem.soc.(《美國化學學會雜志》)，第104卷，1737-1739(1982)。因此，如方案5的步驟5-i中所示，在-15℃下向2-(2-甲氧基苯基)乙酸(5.00g,30.1mmol)和et3n(6.70g,9.23ml,66.2mmol)在thf(150ml)中的溶液添加特戊酰氯(3.70g,3.78ml,30.7mmol)，并將所得的溶液攪拌15分鐘。將氯化鋰(1.53g,36.1mmol)和(4s)-4-芐基唑烷-2-酮(6.29g,35.5mmol)添加至該溶液并在18小時內將該反應物升溫至室溫。添加飽和氯化銨并用etoac(2x)萃取該反應物。將有機萃取物合并并用nahco3(飽和)、鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾，然后減壓濃縮。通過中壓硅膠色譜(己烷中的15至30％etoac)純化殘余物而得到(4s)-4-芐基-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙酰基]-唑烷-2-酮(化合物2014，7.11g，72.6％收率)的白色固體：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.42–7.15(m,7h),6.96(dd,j＝15.6,7.8hz,2h),4.79–4.65(m,1h),4.44–4.09(m,4h),3.85(s,3h),3.33(dd,j＝13.3,2.9hz,1h),2.84(dd,j＝13.3,9.5hz,1h)。如方案5的步驟5-ii中所示，于-78℃在氮氣氛下向六甲基二硅基胺基鈉(nahmds,5.06g,26.2mmol)在thf(100ml)中的溶液添加(4s)-4-芐基-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙酰基]唑烷-2-酮(7.11g,21.9mmol)，將該反應物攪拌1.5小時。然后滴加碘甲烷(3.08g,1.35ml,21.7mmol)并在-78℃下繼續攪拌4小時，然后在18小時內將該反應物升溫至室溫。將該反應物冷卻至-20℃，用nh4cl(飽和)淬滅。減壓移除有機物并用dcm(3x)萃取水層。將有機萃取物合并并用鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾，并減壓濃縮。通過中壓硅膠色譜(己烷中的5至25％etoac)純化殘余物而得到(4s)-4-芐基-3-[(2s)-2-(2-甲氧基苯基)丙酰基]唑烷-2-酮的白色固體，de值為9:1(s/r)。然后在ic柱上通過超臨界流體色譜(sfc)(10％meoh/co2等度梯度)純化該固體而得到(4s)-4-芐基-3-[(2s)-2-(2-甲氧基苯基)丙?；鵠唑烷-2-酮(化合物2015，3.14g，41.8％收率)，通過分析型sfc得出其具有99.9％的對映體過量：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.41–7.20(m,7h),6.96(dd,j＝13.8,6.6hz,1h),6.93–6.84(m,1h),5.30(q,j＝7.1hz,1h),4.68(qd,j＝6.7,3.5hz,1h),4.22–4.11(m,2h),3.84(s,3h),3.35(dd,j＝13.3,3.2hz,1h),2.82(dd,j＝13.3,9.7hz,1h),1.64–1.46(m,3h)。如方案5的步驟5-iii中所示，向(4s)-4-芐基-3-[(2s)-2-(2-甲氧基苯基)-丙?；鵠唑烷-2-酮(3.10g,9.13mmol)在thf(183ml)和meoh(1.24ml)中的冰冷溶液添加libh4(9.13ml的2.0m溶液，18.3mmol)并將該反應物在0℃下攪拌2小時，然后在18小時內升溫至室溫。添加naoh的溶液(18.6ml的2.0m溶液)并攪拌該反應物直至兩層均澄清。使層分離并用et2o(2x)萃取水層。將有機萃取物合并并用h2o、鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾，并濃縮。在硅膠上通過快速色譜(己烷中的0至20％etoac)純化殘余物而得到(2s)-2-(2-甲氧基苯基)丙-1-醇(化合物2016，1.49g，95.4％收率)的澄清無色液體：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.30–7.19(m,2h),6.98(td,j＝7.5,1.0hz,1h),6.95–6.86(m,1h),3.85(s,3h),3.83–3.63(m,2h),3.56–3.38(m,1h),1.84(s,1h),1.30(d,j＝7.1hz,3h)；[α]d25.7+4.18(c1.11,chcl3)。該旋光度與如下文獻所描述的化合物2016的旋光度相當：denmarkse等人，j.am.chem.soc.(《美國化學協會雜志》)，第132卷，第3612-3620頁(2010)，以及matsumotot等人，bull.chem.soc.jpn.(《日本化學學會會刊》)，第58卷，340-345(1985)。將如方案4中所述制備并在合成結束時通過制備型sfc分離拆分的化合物34與使用手性中間體化合物1016制備的相同化合物相比較以便確定其絕對立體化學構型。實例6。(s)-n-(2-(2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)丙基)-6-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(化合物430)的制備如方案6的步驟6-i中所示，將(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1017，1.455g，5.138mmol)、7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶(0.789g,5.138mmol)、nahco3(8.56ml,1.2m,10.276mmol)、dmf(14.3ml)和h2o(4.8ml)合并。將所得的混合物用氮氣吹掃10分鐘。添加pd(dppf)cl2(419.6mg,0.514mmol)，并在微波中將反應物加熱至120℃30分鐘。將該粗反應混合物濾過硅藻土并用乙酸乙酯洗滌過濾墊。將合并的有機物干燥(na2so4)并減壓濃縮。通過硅膠色譜(0-20％etoac/己烷)純化殘余物而提供(2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1019，0.94g，67％收率)：lcms＝275.26(m+h)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.51(d,j＝5.0hz,1h),7.86(d,j＝2.2hz,1h),7.23(d,j＝4.8hz,1h),7.01(d,j＝2.2hz,1h),6.02(d,j＝15.6hz,1h),5.69(s,1h),4.79(s,1h),4.34(d,j＝5.6hz,2h),1.42(s,9h)。如方案6的步驟6-ii中所示，將(2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.940g,3.427mmol)、pd/c(10％,364.7mg,3.427mmol)、etoac(34.3ml)和meoh(34.3ml)的混合物在0.1mpa(1個大氣壓)的h2下攪拌16小時。將反應混合物濾過硅藻土并用1:1etoac/meoh沖洗過濾墊。減壓濃縮合并的濾液。通過硅膠色譜(0-100％etoac/己烷)純化粗殘余物而提供(2-(2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1020，0.711g，75％收率)：lcms＝279.47(m+h)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.98(d,j＝4.8hz,1h),6.86(d,j＝4.8hz,1h),4.64(t,j＝8.8hz,2h),4.54(s,1h),3.44–3.20(m,4h),3.13–3.00(m,1h),1.40(s,9h),1.24(d,j＝6.9hz,3h)。如方案6的步驟6-iii中所示，將(2-(2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(710mg,2.551mmol)溶解于hcl(19.13ml的4m二氧雜環己烷溶液，76.53mmol)中并將該反應混合物攪拌10分鐘。減壓移除溶劑并將所得的2-(2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)丙烷-1-胺×2hcl(lcms＝179.22[m+h])原樣用于后面的反應中。如方案6的步驟6-iv中所示，向2-(2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)丙烷-1-胺×2hcl和4,6-二氯嘧啶(456.0mg,3.061mmol)在i-proh(17.01ml)中的懸浮液添加et3n(1.291g,1.778ml,12.76mmol)。將反應混合物在80℃下加熱2小時，冷卻至室溫，并在飽和的nahco3水溶液和etoac之間分配。用etoac(2×50ml)進一步萃取水層并用h2o(50ml)和鹽水(50ml)洗滌合并的有機物，干燥(na2so4)，過濾，并減壓濃縮。通過硅膠色譜(0-100％etoac/己烷，然后是等度etoac)純化殘余物而提供6-氯-n-(2-(2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)丙基)嘧啶-4-胺(600.3mg，兩個步驟收率為81％)。手性sfc純化(5ml/min的20％meoh，使用ad-h(4.6mm×100mm)柱，10mpa(100巴)，35℃，220nm)得到(s)-6-氯-n-(2-(2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)丙基)嘧啶-4-胺(化合物2021，300mg，sfc保留時間為1.05分鐘)：lcms＝291.04(m+h)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.32(s,1h),8.00(d,j＝4.5hz,1h),6.92(d,j＝4.4hz,1h),6.36(s,1h),5.24(s,1h),4.71(t,j＝8.9hz,2h),3.61–3.35(m,4h),3.23(dd,j＝14.0,6.9hz,1h),1.35(d,j＝6.9hz,3h)。對應的(r)-對映體具有1.25分鐘的保留時間)。如方案6的步驟6-v中所示，將(s)-6-氯-n-(2-(2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)丙基)嘧啶-4-胺(29.2mg,0.1003mmol)、n-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(30.7mg,0.2006mmol)、na2co3(150.4μl的2m水溶液，0.3009mmol)和i-proh(2.0ml)合并并用氮氣吹掃10分鐘。添加sphos(水溶性，10.28mg，0.0201mmol)和pd(oac)2(1.13mg,0.0050mmol)并將反應容器密封并在微波中加熱至120℃30分鐘。將該反應混合物濾過硅藻土并減壓濃縮濾液。通過反相hplc(0-30％ch3cn/h2o,0.1％tfa)純化殘余物。使用stratoshperestmpl-hco3mp-resin小柱中和所獲得的tfa鹽而提供(s)-n-(2-(2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)丙基)-6-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(化合物430，23.8mg，65％收率)：lcms＝364.12(m+h)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.83(s,2h),8.41(s,1h),7.90(d,j＝5.1hz,1h),7.55(s,1h),7.39(s,1h),7.01(s,1h),6.77(s,1h),4.61(t,j＝8.4hz,2h),3.66–3.40(m,2h),3.26–3.12(m,3h),2.86(d,j＝4.5hz,3h),1.21(d,j＝6.6hz,3h)。實例7。(s)-n6-(2-(2,3-二氫-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙基)-n2'-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-2',6-二胺(化合物462)的制備如方案7的步驟7-i中所示，將n-(2-溴烯丙基)-n-叔丁氧羰基氨基甲酸叔丁酯(22.0g,65.4mmol)、8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶(16.4g,62.3mmol)和碳酸鈉(13.2g,125mmol)在dme/h2o(2:1,246ml)中攪拌并用氮氣吹掃該混合物30分鐘。在添加1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)二氯甲烷復合物(1.53g,1.87mmol)后，用氮氣吹掃該混合物另外5分鐘。將該反應混合物在85℃下加熱2小時，然后添加mtbe(400ml)和水(100ml)。將該有機物用鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾，減壓濃縮，用最小量的dcm稀釋，并通過中壓硅膠色譜(0-50％etoac/己烷)純化而得到n-叔丁氧羰基-n-[2-(2,3-二氫-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物2022，19g，74％收率)：esms＝393.74(m+h)；1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.75(d,1h),6.75(d,1h),5.30(s,1h),5.25(s,1h),4.55(s,2h),4.40(m,2h),4.25(m,2h),1.45(s,18h)。如方案7的步驟7-ii中所示，將n-叔丁氧羰基-n-[2-(2,3-二氫-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯(18.9g,48.2mmol)在etoac(200ml)中與10％鈀/炭(550mg,5.14mmol)一起攪拌。將反應混合物用替換為氫氣的氣氛吹掃(3x)并在氫氣氣氛下攪拌5小時。該氣氛替換為氮氣并將該混合物過濾、減壓濃縮至最小體積，通過中壓硅膠色譜(0-100％etoac/己烷)純化而得到n-叔丁氧羰基-n-[2-(2,3-二氫-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物2023，18.06g，95％收率)：esms＝395.75(m+h)；1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.75(d,1h),6.75(d,1h),4.45(s,2h),4.25(m,2h),3.65-3.80(m,3h),1.45(s,18h),1.25(3h)。如方案7的步驟7-iii中所示，用etoh稀釋n-叔丁氧羰基-n-[2-(2,3-二氫-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(18.0g,45.6mmol)并將等分試樣通過超臨界流體色譜純化，該色譜使用ic制備柱(10mm×250mm)，用40％co2/etoh洗脫，在35℃和10.1mpa(100個大氣壓)下以12ml/min的流速進行。收集第一個洗脫峰(保留時間＝6.61min)。合并全部第一個峰級分并減壓移除揮發性物質而提供(s)-n-叔丁氧羰基-n-[2-(2,3-二氫-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物2024，7.74g，43％收率，對映體過量＝97.9％)如方案7的步驟7-iv中所示，將(s)-n-叔丁氧羰基-n-[2-(2,3-二氫-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(7.74g,39.8mmol)溶解于etoh中，添加ipa中的hcl(60ml的4m溶液，240mmol)并將該反應混合物回流1小時。減壓濃縮該反應混合物至最小體積，添加et2o，并將所得的懸浮液攪拌16小時。通過過濾收集固體并在高真空下干燥而提供(s)-2-(2,3-二氫-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙烷-1-胺二鹽酸鹽的微黃色固體(化合物2025，10.55g，100％收率)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.80(d,1h),7.10(d,1h),4.50(m,2h),4.40(m,2h),3.40(m,1h),3.00(m,2h),1.25(d,3h)。如方案7的步驟7-v中所示，在50℃下將(s)-2-(2,3-二氫-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙烷-1-胺二鹽酸鹽(10.0g,49.5mmol)、4,6-二氯嘧啶(8.11g,54.5mmol)和tea(15.03g,20.7ml,148.6mmol)在nmp(125ml)中攪拌3.5小時。將該反應混合物冷卻，添加300ml的etoac，用水洗滌有機物，用na2so4干燥，過濾，減壓濃縮，用最小量的dcm稀釋，并通過中壓硅膠色譜(0-100％etoac/己烷)純化。減壓濃縮含有產物的級分而得到油狀物，將其溶解于熱mtbe中。冷卻該mtbe溶液而產生沉淀，通過過濾收集該沉淀并懸浮于4:1的己烷/mtbe中。再次通過過濾收集固體而提供6-氯-n-[2-(2,3-二氫-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙基]嘧啶-4-胺(化合物2026，10.78g，71％收率)：esms＝307.21(m+h)；1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.33(s,1h),7.78(d,j＝7.1hz,1h),6.80(d,j＝7.1hz,1h),6.40(s,1h),4.44(m,2h),4.34-4.21(m,2h),3.50(m,3h),1.31(d,j＝6.8hz,3h)。將6-氯-n-[2-(2,3-二氫-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙基]嘧啶-4-胺的一部分用甲苯重結晶，并通過x射線晶體學分析所得的晶體，從而確認(s)-構型。x-射線粉末衍射(xrpd)顯示了在8.75、10.30、14.15、17.50、18.30、18.80、20.75、20.95、23.10、23.95、24.60、26.20、26.90、29.20、29.95、30.45和31.95(2-θ)處的峰。如方案7的步驟7-vi中所示，將6-氯-n-[2-(2,3-二氫-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙基]嘧啶-4-胺(410mg)溶解于ipa(0.75ml)中。添加n-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(23mg)，然后添加2mna2co3(122μl)和1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)二氯甲烷復合物(7mg)。密封反應容器并在80℃下加熱過夜。將該混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用na2so4干燥，過濾，減壓濃縮并通過反相hplc,5-50％acn/h2o/0.1％tfa純化。收集含有純產物的級分，溶解于meoh中，通過碳酸鹽小柱，并減壓濃縮而提供(s)-n6-(2-(2,3-二氫-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙基)-n2'-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-2',6-二胺(化合物462)：esms＝380.39(m+h)；1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.75(s,2h),8.47(s,1h),7.65(d,j＝5.3hz,1h),6.94(d,j＝5.2hz,1h),6.76(s,1h),4.46-4.34(m,2h),4.32-4.19(m,2h),3.59(ddd,j＝12.0,11.5,7.3hz,3h),2.99(s,3h),1.32(d,j＝6.7hz,3h)。實例8。(s)-n-(2-(2,3-二氫-[1,4]二英并[2,3-]吡啶-8-基)丙基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(化合物443)的制備如方案8的步驟8-i中所示，將n-(2-溴烯丙基)-6-(6-甲基-3-吡啶基)嘧啶-4-胺(240mg，0.7792mmol，化合物2027；其通過在堿性條件下使4-氯-6-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶與2-溴丙-2-烯-1-胺反應而制備)、8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶(287.0mg,1.091mmol)和na2co3(1.169ml,2m,2.338mmol)在dmso(5.945ml)中攪拌。添加pd(dppf)cl2(63.63mg,0.07792mmol)并將反應混合物在100℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌16小時。該時間之后，使反應混合物在etoac與水之間分配，將有機物用na2so4干燥，過濾，并減壓移除揮發性物質。將殘余物溶解于dcm中并通過中壓硅膠色譜(20-100％etoac/己烷，然后是0-10％meoh/dcm)純化而產生n-(2-(2,3-二氫-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)烯丙基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(化合物2028)的黃色油狀物：lcms＝362.37(m+h)。在后續反應中將該物質原樣使用。如方案8的步驟8-ii中所示，將n-[2-(2,3-二氫-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)烯丙基]-6-(6-甲基-3-吡啶基)嘧啶-4-胺(150mg,0.4151mmol)溶解于meoh中并將反應混合物置于h2氣氛下。在攪拌2小時后，將該混合物過濾，減壓濃縮，并通過中壓硅膠色譜(0-5％meoh/dcm)純化而產生n-(2-(2,3-二氫-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(化合物2029)：lcms＝364.39(m+h)；1hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.00(d,j＝2.0hz,1h),8.63(s,1h),8.20(dd,j＝8.1,2.3hz,1h),7.81(d,j＝5.0hz,1h),7.27(d,j＝4.2hz,1h),6.82(d,j＝5.1hz,1h),6.71(s,1h),4.43(dd,j＝5.1,3.0hz,2h),4.27(dd,j＝5.1,3.0hz,2h),3.56(m,3h),2.62(s,3h),1.32(d,3h)。如方案8的步驟8-ii中所示，將n-(2-(2,3-二氫-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-胺通過使用ictm柱的超臨界流體色譜(10mm×250mm，1/1co2/etoh，35℃，12ml/min，10.1mpa(100個大氣壓))純化。將保留時間為11.08分鐘的第一洗脫產物級分合并而產生(s)-n-(2-(2,3-二氫-[1,4]二英并[2,3-]吡啶-8-基)丙基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(化合物443)。實例9。(s)-n-甲基-8-(1-((2'-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)氨基)丙烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(化合物578)的制備如方案9的步驟9-i中所示，向1.68ldme中的4,6-二氯嘧啶(265.3g,1.781mol)添加csf(241.5g,1.59mol)和700ml水。將該混合物用氮氣吹掃30分鐘，并添加pd(pph3)4(22.05g19.08mmol)。將所得的淺黃色溶液用氮氣吹掃另外40分鐘，加熱至回流，并在1.6小時內滴加氮氣吹掃過的2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶的溶液(140g，636.1mmol，420mldme中)。將所得的暗紅色溶液在氮氣氛下回流16小時。該時間之后，將該混合物冷卻至室溫并添加300ml的水。然后將該混合物冷卻至5℃并攪拌40分鐘。通過過濾收集所得的沉淀(6-氯-2'-甲基-4,5'-聯嘧啶，化合物2039)，用50ml水洗滌，然后用150mletoac洗滌。濾液分成兩層，用etoac(2×1l)萃取水層。將合并的有機物用na2so4干燥，減壓濃縮，用300ml的dcm稀釋，并通過中壓硅膠色譜(0–100％etoac/dcm)純化。將含有純產物的級分減壓濃縮，并用400ml的己烷處理濃縮物而產生化合物2039的固體。將該物質與先前收集的固體產物合并，并用400ml的1:1thf/dcm處理。將所得的懸浮液加熱并轉移至容納有填塞物的過濾漏斗。用另外的1:1thf/dcm洗滌該填塞物以溶解任何剩余的固體物質，然后用4:1etoac/dcm(2×1l)洗滌。將合并的濾液減壓濃縮而產生粉紅色固體，將其用500ml己烷研磨，通過過濾收集，并減壓干燥而提供6-氯-2'-甲基-4,5'-聯嘧啶(化合物2039，88.8g，68％收率)：lc-ms＝207.01(m+h)；1hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.30(s,2h),9.10(d,j＝1.2hz,1h),7.78(d,j＝1.2hz,1h),2.85(s,3h)。如方案9的步驟9-ii中所示，將2-溴苯胺(520g,3.023mol)在烘箱中于50℃下熔融，然后添加至容納有攪拌的乙酸(3.12l)的反應容器。然后在15分鐘內添加甲磺酸(871.6g,588.5ml,9.069mol)。將該反應混合物加熱至60℃，在5分鐘內添加甲基乙烯基酮(377ml，1.5當量)并將反應混合物在90℃下攪拌1小時。該時間之后，添加另外50ml(0.2當量)的甲基乙烯基酮并將該反應混合物攪拌另外16小時。用冰-水浴冷卻所得的深褐色溶液并逐份傾注進也用冰-水浴冷卻的50％w/wnaoh水溶液(3.894l,73.76mol)和冰(1kg)的攪拌溶液中。在添加過程中根據需要添加額外的冰以將反應溫度維持在低于25℃。添加完成后，在用冰/水浴冷卻的同時將反應混合物(ph>10)攪拌30分鐘。將所形成的沉淀通過過濾收集，用水(2l×3)洗滌，并溶解于dcm(4l)中。用水(2l)洗滌該有機物并用dcm(1l)對水相進行反萃取。將合并的有機物用na2so4干燥，濾過硅膠墊(約2l)，用dcm然后用3％etoac/dcm洗脫直至所有的產物通過該填塞物。減壓移除濾液的揮發性物質并用己烷(約500ml)研磨殘余物。通過過濾收集所得的固體，用己烷(4×500ml)洗滌，并真空干燥以產生8-溴-4-甲基喹啉(化合物2030，363g，54％收率)的淺棕褐色固體：lc-ms＝222.17(m+h)；1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.91(d,j＝4.3hz,1h),8.06(d,j＝7.4hz,1h),7.99(d,j＝8.4hz,1h),7.42(t,j＝7.9hz,1h),7.30(d,j＝4.2hz,1h),2.73(s,3h)。如方案9的步驟9-iii中所示，將二氧化硒(764.7g,6.754mol)吸收于3.25l的二氧雜環己烷和500ml的水中。將該攪拌溶液加熱至77℃并一次性添加8-溴-4-甲基喹啉(化合物2030，500g，2.251mol)。將該反應混合物回流攪拌30分鐘，然后用水浴冷卻至約45℃，在該溫度下觀察到沉淀。將該懸浮液濾過硅藻土，隨后用熱thf洗滌該硅藻土以使任何殘留的固體溶解。將濾液減壓濃縮至最小體積并添加2mnaoh(2.81l,5.63mol)以獲得8至9的ph。將該反應混合物在該ph下攪拌30分鐘。將所得沉淀通過過濾收集并風干過夜而產生8-溴喹啉-4-甲醛(化合物2031)的淡黃色固體：ms＝236.16(m+h)；1hnmr(300mhz,cdcl3)δ10.52(s,1h),9.34(d,j＝4.2hz,1h),9.05(dd,j＝8.5,1.2hz,1h),8.18(dd,j＝7.5,1.3hz,1h),7.88(d,j＝4.2hz,1h),7.60(dd,j＝8.5,7.5hz,1h)。在后續反應中將該物質原樣使用。如方案9的步驟9-iv中所示，向8-溴喹啉-4-甲醛(531.4g,2.25mol)在thf(4.8l)中的攪拌懸浮液添加水(4.8l)和磷酸二氫鈉(491.1g,4.05mol)。將該混合物冷卻至5℃，并將反應溫度保持在低于15℃，在約1小時內將亞氯酸鈉(534.4g,4.727mol)作為固體逐份緩慢添加。添加完成后，將反應混合物在10℃下攪拌1小時，然后逐份添加1nna2s2o3(1.18l)同時保持溫度低于20℃。將該反應混合物在室溫下攪拌，然后減壓移除thf。將所得的含有沉淀物的水溶液用飽和nahco3(約1l)處理直至獲得3至4的ph。將該混合物攪拌另外15分鐘并通過過濾收集固體，用水(2×1l)洗滌，用叔丁基甲基醚(2×500ml)洗滌，并在60℃的對流烘箱中干燥48小時。在高真空下進行另外的干燥而提供8-溴喹啉-4-甲酸(化合物2032，530.7g，從化合物1030的收率為94％)的黃棕褐色固體：lc-ms＝252.34(m+h)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ14.09(s,1h),9.16(d,j＝4.4hz,1h),8.71(dd,j＝8.6,1.2hz,1h),8.25(dd,j＝7.5,1.2hz,1h),8.03(d,j＝4.4hz,1h),7.64(dd,j＝8.6,7.5hz,1h)。如方案9的步驟9-v中所示，向8-溴喹啉-4-甲酸(化合物2032，779.4g，3.092mol)在dcm(11.7l)中的懸浮液添加無水dmf(7.182ml,92.76mmol)。將該反應混合物冷卻至10℃并在30分鐘內滴加草酰氯(413ml,4.638mol)。在添加完成后將該反應混合物攪拌另外30分鐘，轉移至蒸發燒瓶，并減壓移除揮發性物質。添加無水thf(2l)并再次減壓移除揮發性物質以移除任何殘留的草酰氯。在氮氣氣氛下將無水thf添加至該殘余物并將所得的中間體8-溴喹啉-4-甲酰氯的懸浮液保存以供以后使用。獨立地，用氮氣徹底吹掃初始的反應燒瓶以移除任何殘留的草酰氯并將該燒瓶裝上干thf(1.16l)。在冷卻至5℃后，添加甲胺水溶液(2.14l的40％w/wmenh2/水，24.74mol)，然后添加另外的thf(1.16l)。在1小時內向該溶液逐份添加該中間體酰氯懸浮液，在添加期間將反應混合物溫度保持在低于20℃。將用于保存該酰氯的蒸發容器用無水thf和含水menh2(500ml)沖洗并將其添加至反應混合物，讓該反應混合物在16小時內恢復至室溫。減壓移除有機揮發性物質，并將剩余的主要含水的懸浮液用水(1.5l)稀釋。通過過濾收集固體，用水洗滌直至濾液具有小于11的ph，用mtbe(2×800ml)洗滌，在60℃的對流烘箱中干燥而提供8-溴-n-甲基-喹啉-4-甲酰胺(化合物2033，740.4g，90％收率)的淺棕色固體：lc-ms＝265.04(m+h)；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.08(d,j＝4.3hz,1h),8.78(d,j＝4.7hz,1h),8.21(dd,j＝7.5,1.2hz,1h),8.16(dd,j＝8.5,1.3hz,1h),7.65(d,j＝4.3hz,1h),7.58(dd,j＝8.5,7.5hz,1h),2.88(d,j＝4.6hz,3h)。如方案9的步驟9-vi中所示，將8-溴-n-甲基-喹啉-4-甲酰胺(化合物2033，722g，2.723mol)和n-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物2034，925.4g，3.268mol)合并于反應燒瓶中。添加na2co3(577.2g,5.446mol)，然后添加水(2.17l)。將該混合物攪拌5分鐘，添加1,4-二氧雜環己烷(5.78l)，通過在氮氣氣流中鼓泡30分鐘使該混合物脫氧。添加pd(dppf)cl2/dcm(44.47g,54.46mmol)并如前面一樣繼續脫氧另外30分鐘。將該反應混合物回流攪拌16小時，讓其冷卻至70℃，并添加水(5.42l)。用冰-水浴使該混合物進一步冷卻并在<10℃下繼續攪拌2小時。將所得的沉淀通過過濾收集，用水(3×1l)洗滌，并用tbme(2×1l)洗滌。將所得的沉淀濾餅分成兩等份。將每份溶解于thf/dcm(4l)中并傾注于填塞物上(3l過濾漏斗，帶有約1.5l的florisil，用dcm潤濕該填塞物)。將該填塞物隨后用methf洗滌直至通過薄層色譜分析確定沒有產物保留在濾液中。將來自兩個濾餅部分的濾液合并并減壓濃縮而得到橙色固體。添加tbme(1l)，將所得的懸浮液過濾。將收集的固體用800ml的tbme洗滌并在高真空下干燥過夜而提供(2-(4-(甲基氨甲?；?喹啉-8-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物2035，653g，70％收率)的灰白色固體：lc-ms＝342.31(m+h)；1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.93(d,j＝4.3hz,1h),8.17(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),7.68-7.53(m,2h),7.41(d,j＝4.3hz,1h),6.09(br.s,1h),5.54(s,1h),5.28(s,1h),5.10(br.s,1h),4.33(d,j＝6.0hz,2h),3.11(d,j＝4.8hz,3h),1.38(s,9h)。通過如下方式獲得另外的產物(34.9g，74％總收率)：減壓濃縮濾液，將殘余物溶解于thf中，與前面一樣將該溶液濾過填塞物，用methf洗滌該填塞物，減壓濃縮濾液，添加250ml的tbme，攪拌0.5小時，通過過濾收集所得的沉淀，用etoac(40ml)、乙腈(50ml)洗滌該固體，并在高真空下將該固體干燥過夜。如方案9的步驟9-vii中所示，向(2-(4-(甲基氨甲?；?喹啉-8-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物2035，425g，1.245mol)在etoh(4.25l)中的攪拌懸浮液添加iproh(1.132l,6.225mol)中的5.5mhcl。將反應混合物回流(76℃的內部溫度)攪拌30分鐘，然后在90分鐘內讓其冷卻至40℃。添加etoac(2.1l)并將該混合物攪拌另外2小時。通過過濾收集固體，用etoac洗滌，并在高真空下干燥而提供8-[1-(氨甲基)乙烯基]-n-甲基-喹啉-4-甲酰胺二鹽酸鹽(化合物2036，357.9g，91％收率)的棕褐色固體：lc-ms＝242.12(m+h)；1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ9.07(d,j＝4.6hz,1h),8.27(dd,j＝8.5,1.5hz,1h),7.89(dd,j＝7.2,1.5hz,1h),7.81-7.72(m,2h),5.85(s,1h),5.75(s,1h),4.05(s,2h),3.04(s,3h)。如方案9的步驟9-viii中所示，將8-[1-(氨甲基)乙烯基]-n-甲基-喹啉-4-甲酰胺二鹽酸鹽(化合物2036，168.8g，537mmol)在meoh(1.688l)中攪拌，并添加tea(114.2g,157.3ml,1.129mol)，然后添加baso4上的5％pd(22.88g,10.75mmol)。將反應混合物的氣氛替換為氫氣并在0.1mpa(1個大氣壓)的氫氣氣氛下將該反應物攪拌16小時。該時間之后，移除氫氣氣氛并將混合物濾過硅藻土，減壓濃縮，并用800ml水和250mldcm處理。將所得的兩相混合物用力攪拌直至大部分固體已溶解，從而得到濃稠的混合物，其在靜置時分離。檢查水層的ph，發現ph＝8。將該層用3×500mldcm洗滌，用500ml6nnaoh將ph調節至14，并用另外500mldcm萃取。然后用500gnacl處理水溶液并用另外500mldcm對其進行萃取。將合并的有機物用na2so4干燥，過濾，并減壓濃縮而提供8-(1-氨基丙烷-2-基)-n-甲基喹啉-4-甲酰胺[化合物2037(外消旋混合物)104.2g，80％收率]：lc-ms＝244.43(m+h)；1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.94(d,j＝4.3hz,1h),8.02(dd,j＝8.3,1.6hz,1h),7.72-7.59(m,2h),7.50(d,j＝4.3hz,1h),4.30(h,j＝7.0hz,1h),3.04(dd,j＝12.7,7.0hz,1h),3.01(s,3h),2.90(dd,j＝12.7,6.9hz,1h),1.40(d,j＝7.1hz,3h)。如方案9的步驟9-ix中所示，通過手性hplc分離8-(1-氨基丙烷-2-基)-n-甲基喹啉-4-甲酰胺(化合物137，1380.5g)的兩種外消旋物。因此，將外消旋混合物的260ml等分試樣(6mg/ml)上樣至chiralpakaytm柱(11cm×25cm)并用乙腈(0.2％tea)以400ml/分鐘的流速洗脫。洗脫了兩個主峰。當通過hplc(chiralpakay-htm柱(4.6mm×250mm)，用乙腈(0.1％異丙胺)以1ml/min的流速洗脫)分析時，峰1具有7.7分鐘的保留時間，峰2具有12.2分鐘的保留時間。收集合并的峰2級分并減壓移除揮發性物質而產生8-[(1s)-2-氨基-1-甲基-乙基]-n-甲基-喹啉-4-甲酰胺(578.3g，97.4％對映體過量)：比旋光度(meoh中10mg/ml，100mm樣品槽)＝+24.20；lc-ms＝244.19(m+h)；1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.94(d,j＝4.3hz,1h),8.02(dd,j＝8.3,1.6hz,1h),7.72-7.59(m,2h),7.50(d,j＝4.3hz,1h),4.30(h,j＝7.0hz,1h),3.05(dd,j＝12.8,7.1hz,1h),3.01(s,3h),2.90(dd,j＝12.7,6.9hz,1h),1.40(d,j＝7.0hz,3h)。通過將5nhcl/ipa(220ml,1.100mol)添加至冰浴冷卻的8-[(1s)-2-氨基-1-甲基-乙基]-n-甲基-喹啉-4-甲酰胺(244.5g,1.005mmol)在980ml的1:1meoh/dcm中的攪拌溶液來形成鹽酸鹽。移除冰浴并逐份添加1470ml的et2o。通過過濾收集沉淀，用et2o洗滌，在高真空下干燥而產生8-[(1s)-2-氨基-1-甲基-乙基]-n-甲基-喹啉-4-甲酰胺鹽酸鹽(化合物2038，275.8g98.1％收率)。如方案9的步驟9-x中所示，向4-氯-6-(2-甲基嘧啶-5-基)嘧啶(化合物2039，60g，290.4mmol)和8-[(1s)-2-氨基-1-甲基-乙基]-n-甲基-喹啉-4-甲酰胺鹽酸鹽(化合物2038，82.87g，296.2mmol)在thf(600ml)中的攪拌溶液添加水(168.0ml)，然后添加2mna2co3(水溶液)(363ml,726.3mmol)。將該反應混合物回流攪拌16小時。將所得沉淀通過添加2mhcl來溶解。用dcm(3×500ml)洗滌該溶液，然后緩慢添加6mnaoh而實現ph為7。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。通過過濾收集所得的沉淀并用水(4×250ml)和ipa(4×125ml)洗滌。然后將該固體在高真空下于50℃干燥16小時而產生(s)-n-甲基-8-(1-((2'-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)氨基)丙烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(化合物578，102g，85％收率)的淺棕褐色固體：lc-ms＝414.40(m+h)；1hnmr(300mhz,dmso-d6,70℃)δ9.14(s,2h),8.95(d,j＝4.3hz,1h),8.47(s,1h),8.34(br.s,1h),8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.74(d,j＝7.3hz,1h),7.59(t,j＝7.8hz,1h),7.50(d,j＝4.3hz,1h),7.28(br.s,1h),7.04(s,1h),4.52(h,j＝7.0hz,1h),3.83-3.66(m,2h),2.88(d,j＝4.4hz,3h),2.68(s,3h),1.42(d,j＝6.9hz,3h)。實例10。(s)-n-甲基-8-(1-((2'-甲基-4',6'-二氘-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)氨基)丙烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(化合物844)的制備如方案10的步驟10-i中所示，將(2-(4-(甲基氨甲酰基)喹啉-8-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物2035，83g，243.1mmol)吸收進etoh中并攪拌10分鐘。在室溫下向該溶液添加hcl/i-proh(5m,194.5ml,972.4mmol)。讓該反應混合物升溫至60℃并攪拌2小時。冷卻后，減壓濃縮該混合物，然后在減壓下用甲苯共沸移除痕量的水。用etoac研磨而得到棕褐色固體(74g)，將其溶解于水/thf(415ml/300ml)的混合物中。在室溫下逐份添加碳酸氫鈉(61.27g,729.3mmol)并在完成添加后將反應混合物攪拌10分鐘。冷卻至0℃后，滴加thf(120ml)中的乙酸酐(68.81ml,74.45g,729.3mmol)。讓反應混合物恢復至室溫并攪拌12小時。用水稀釋產生白色固體，通過過濾收集該固體并用mtbe(2×500ml)洗滌。用etoac(4×500ml)萃取濾液并用鹽水(100ml)洗滌合并的萃取物，用na2so4干燥，過濾，并減壓濃縮。用mtbe(500ml)研磨殘余物，所得的固體與過濾收集的固體合并而提供8-(3-乙酰胺基丙-1-烯-2-基)-n-甲基喹啉-4-甲酰胺(化合物2040，總共42.4g，62％收率)的灰白色固體：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.96(d,j＝4.3hz,1h),8.72(d,j＝4.5hz,1h),8.21-7.96(m,2h),7.69-7.56(m,2h),7.53(d,j＝4.3hz,1h),5.35(d,j＝1.5hz,1h),5.16(s,1h),4.30(d,j＝5.9hz,2h),2.87(d,j＝4.6hz,3h),1.80(s,3h)。如方案10的步驟10-ii中所示，在氮氣氣氛下將甲醇(372.0ml)中的8-(3-乙酰胺基丙-1-烯-2-基)-n-甲基喹啉-4-甲酰胺(12.4g,43.77mmol)和環辛-1,5-二烯/(2r,5r)-1-[2-[(2r,5r)-2,5-二乙基磷雜環戊烷-1-基]苯基]-2,5-二乙基-磷雜環戊烷:銠(+1)陽離子-三氟甲磺酸鹽(rh(cod)(r,r)-et-duphos-otf,316.3mg,0.4377mmol)合并，并升溫至35-40℃直至固體溶解。將該反應混合物置于氫化裝置中，將氣氛替換為氫氣，將混合物在100p.s.i.的氫氣下于50℃攪拌14小時。在冷卻至室溫后，將該混合物濾過床，隨后用meoh(2×50ml)洗滌該床。減壓濃縮濾液并通過dcm共沸物減壓移除任何痕量的水。用mtbe中的20％dcm(2×100ml)研磨殘余物而得到(s)-8-(1-乙酰胺基丙烷-2-基)-n-甲基喹啉-4-甲酰胺(化合物2041，11.0g，88％收率，96％e.e.)的灰白色固體：1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.97(d,j＝4.3hz,1h),8.67(d,j＝4.7hz,1h),7.97(dd,j＝8.1,1.5hz,1h),7.88(t,j＝5.6hz,1h),7.73-7.54(m,2h),7.52(d,j＝4.3hz,1h),4.31(dd,j＝14.3,7.1hz,1h),3.55-3.32(m,3h),2.86(d,j＝4.6hz,3h),1.76(s,3h),1.28(d,j＝7.0hz,3h)。通過手性hplc(chiralpacic,0.46cm×25cm，流速為1.0ml/min，30℃下進行20分鐘，20:30:50的甲醇/乙醇/己烷以及0.1％二乙胺)測定對映體過量(e.e.)，其中(r)-對映體的保留時間為5.0分鐘，(s)-對映體的保留時間為6.7分鐘。如方案10的步驟10-iii中所示，使6m鹽酸水溶液(192.7ml,1.156mol)中的(s)-8-(1-乙酰胺基丙烷-2-基)-n-甲基喹啉-4-甲酰胺(11.0g,38.55mmol)升溫至60℃。在該溫度下攪拌2天后，使該反應混合物冷卻并添加另外20ml的6mhcl。在70℃下繼續攪拌另外2天。用冰浴使該反應混合物冷卻并用6mnaoh(水溶液)將ph調節至約11。用5％meoh/dcm萃取該含水混合物并將合并的有機萃取物用水(60ml)、鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮而提供粗產物的棕褐色固體。將該固體懸浮于etoac(200ml)中，用冰浴冷卻至3℃，并逐份添加6mhcl/i-proh(30ml)而產生白色沉淀，通過過濾收集該沉淀。用etoac(100ml)洗滌該固體并在高真空下干燥而提供(s)-8-(1-氨基丙烷-2-基)-n-甲基喹啉-4-甲酰胺二鹽酸鹽[化合物2038，7.8g，61％收率，95％純度(5％化合物2041)]的白色固體。在后續反應中將該物質原樣使用。如方案10的步驟10-iv中所示，將8-[(1s)-2-氨基-1-甲基-乙基]-n-甲基-喹啉-4-甲酰胺鹽酸鹽(化合物2038，24.0g，72.86mmol)吸收進thf(230ml)和水(40ml)中并攪拌5分鐘。添加100ml水中的碳酸鈉(15.44g,145.7mmol)并將該反應混合物攪拌10分鐘。添加4,6-二氯嘧啶(12.18g,80.15mmol)并于66℃下將該反應混合物回流加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用200ml的etoac稀釋，分離有機層，并用100mletoac萃取水層。將合并的有機物用水(60ml)、鹽水(100ml)洗滌，用na2so4干燥，濾過硅膠(100g)床，并減壓濃縮。將所得的粗產物用mbte(200ml)中的20％dcm研磨，然后用mbte(200ml)研磨而產生(s)-8-(1-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)-n-甲基喹啉-4-甲酰胺(化合物2042，23.15g，88％收率)的白色固體：1hnmr(300mhz,dmso-d6,70℃)δ8.97(d,j＝4.3hz,1h),8.38(s,1h),8.20(s,1h),8.03(d,j–8.5hz,1h),7.71(d,j＝6.8hz,1h),7.66-7.55(m,1h),7.52(d,j＝4.2hz,2h),6.63(s,1h),4.46(dd,j＝14.1,7.1hz,1h),3.67(s,2h),2.90(d,j＝4.6hz,3h),1.40(d,j＝7.0hz,3h)；[α]d24＝44.77(c＝1.14,meoh)。如方案10的步驟10-v中所示，向在甲醇-d4(140.4ml)中攪拌的4,6-二氯-2-甲基-嘧啶-5-胺(14.04g,78.88mmol)的溶液添加甲酸-d2(7.77g,161.7mmol)和鈀黑(765mg，7.19mmol，在甲醇-d4中潤濕)，然后添加三乙胺(16.36g,22.53ml,161.7mmol)。將反應混合物密封于管中并在室溫下攪拌過夜。然后將該混合物過濾并減壓濃縮。添加et2o(250ml)并將混合物在室溫下攪拌1小時。將所得的固體過濾并用et2o(x2)洗滌。減壓濃縮濾液而得到4,6-二氘-2-甲基-嘧啶-5-胺(化合物2043，5.65g，65％收率)的淺黃色固體：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ5.25(s,2h),2.40(s,3h)。將該化合物用于后續步驟而無需進一步純化。如方案10的步驟10-vi中所示，向ch3cn(192.5ml)中的4,6-二氘-2-甲基-嘧啶-5-胺(5.35g,48.14mmol)添加二溴銅(16.13g,3.38ml,72.21mmol)，然后添加亞硝酸叔丁酯(8.274g,9.54ml,72.21mmol)。1小時后，將反應物與二氯甲烷濾過硅藻土。將濾液用水/鹽水(1:1)洗滌，分離有機層，用二氯甲烷(2x)萃取水層，將合并的有機層濾過硅藻土并減壓濃縮。通過中壓硅膠柱色譜(0-10％etoac/己烷)純化粗產物而得到5-溴-4,6-二氘-2-甲基-嘧啶(化合物2044，4.1g，49％收率)：1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ2.64(s,3h)。如方案10的步驟10-vii中所示，通過用氮氣吹掃使5-溴-4,6-二氘-2-甲基-嘧啶(8.5g,48.57mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(13.57g,53.43mmol)和koac(14.30g,145.7mmol)在2-甲基四氫呋喃(102.0ml)中的混合物脫氣。向其添加二氯-雙(三環己基正膦基)-鈀(pdcl2[p(cy)3]2,1.01g,1.364mmol)并將該反應混合物在密封管中于100℃攪拌過夜。將該混合物過濾并將濾液與dmt二氧化硅(silicycle公司，0.58mmol/g，3.53g)一起攪拌1小時。將該混合物過濾并減壓濃縮而得到2-甲基-4,6-二氘-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶(化合物2045，13.6g，72％純度，主要的污染物是頻哪醇)的淺黃色油狀物：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ2.75(s,3h),1.30(s,12h)。將該化合物用于后續步驟而無需進一步純化。如方案10的步驟10-viii中所示，將(s)-8-(1-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)-n-甲基喹啉-4-甲酰胺(2.542g,7.146mmol)、2-甲基-4,6-二氘-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶(2.204g，7.146mmol，72重量％)、na2co3(10.72ml的2m(水溶液)，21.44mmol)和dpppd(silicycle公司，1.429g，0.3573mmol)吸收進二氧雜環己烷(30.00ml)中，將該溶液用氮氣吹掃5分鐘，并將反應混合物在90℃下攪拌16小時。將該混合物濾過硅藻土，減壓濃縮，溶解于dmso中，并通過反相色譜(10-40％ch3cn/h2o,0.1％tfa)純化。合并產物級分并添加dcm和meoh，然后添加1nnaoh直至獲得大于7的ph。用dcm(2x)萃取產物溶液并將合并的萃取物用na2so4干燥，過濾，并減壓濃縮而得到(s)-n-甲基-8-(1-((2'-甲基-4',6'-二氘-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)氨基)丙烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(化合物844，181mg，28％收率)的灰白色固體：1hnmr(300mhz,dmso-d6,70℃)δ8.95(d,j＝4.2hz,1h),8.47(s,1h),8.35(s,1h),8.01(d,j＝8.4hz,1h),7.74(d,j＝7.1hz,1h),7.59(t,j＝7.8hz,1h),7.50(d,j＝4.3hz,1h),7.30(s,1h),7.03(s,1h),4.51(h,j＝7.2hz,1h),3.78(m,2h),2.88(d,j＝4.6hz,3h),2.68(s,3h),1.41(d,j＝7.0hz,3h)。實例11。(s)-n-甲基-8-(1-((6-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)喹唑啉-4-甲酰胺(化合物971)的制備如方案11的步驟11-i中所示，將1-(2-氨基-3-羥基苯基)乙酮(4.0g,26.5mmol)和甲酰胺(20ml,45mmol)在微波照射下于180℃加熱45分鐘。冷卻后，添加水并減壓濃縮反應混合物。通過中壓硅膠色譜(2％meoh/dcm)純化殘余物而產生4-甲基喹唑啉-8-酚(化合物2046，3.81g，90％收率)的黃色固體。在后續反應中將該產物原樣使用。如方案11的步驟11-ii中所示，在0℃下向4-甲基喹唑啉-8-酚(4.87g,30.40mmol)在dcm中的溶液添加碳酸銫(9.9g,40mmol)和n-苯基-雙(三氟甲烷磺酰亞胺(phn(tf)2,14.12g,39.52mmol)。移除冷卻浴并將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將有機物用水、5％hcl洗滌，然后用5％nahco3洗滌。將合并的含水洗液用dcm(3x)反萃取并將合并的有機物用na2so4干燥，過濾，并通過中壓硅膠色譜(0-50％etoac/己烷)純化而提供三氟甲磺酸4-甲基喹唑啉-8-基酯(化合物2047，8.60g，93％收率)的褐色固體：1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ9.33(s,1h),8.17(dd,j＝8.4,1.3hz,1h),7.82(dd,j＝7.9,1.3hz),7.70(t,j–8.1hz),3.02(s,3h)；19f-nmr(282mhz,cdcl3)δ-73.5。如方案11的步驟11-iii中所示，將三氟甲磺酸4-甲基喹唑啉-8-基酯(1.19g,4.07mmol)和二氧化硒(1.0g,9.0mmol)吸收進15ml吡啶中并將反應混合物在60℃下攪拌4小時。將反應混合物用100ml的thf稀釋并添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n′,n′-四甲基脲六氟磷酸鹽(hatu,3.1g,8.14mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，添加2m的甲胺/thf溶液(5.0ml,10.0mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時并減壓移除揮發性物質。將殘余物吸收于dcm中并用飽和的nh4cl洗滌。將該含水洗液用dcm(2x)反萃取并將合并的有機物用na2so4干燥，過濾，并減壓濃縮。通過中壓硅膠色譜(0-100％dcm/己烷)純化殘余物而提供三氟甲磺酸4-(甲基氨甲?；?喹唑啉-8-基酯(化合物2048，982g，72％收率)的微黃色固體：lc-ms＝335.88(m+h)；1hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.65(dd,j＝8.6,1.4hz,1h),9.47(s,1h),8.27(s,1h),7.89(dd,j＝7.7,1.3hz,1h),7.79(dd,j＝8.6,7.8hz,1h),3.13(d,j＝5.1hz,3h)；19f-nmr(282mhz,cdcl3)δ-73.5。如方案11的步驟11-iv中所示，將n-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物2034，990mg，3.5mmol)、三氟甲磺酸4-(甲基氨甲?；?喹唑啉-8-基酯(980mg,2.9mmol)、na2co3(3ml的2m(水溶液)，5.9mmol)和pd(dppf)cl2(119mg,0.14mmol)在dmf(35ml)中的氮氣吹掃過的溶液在100℃下加熱3小時。在冷卻至室溫后，將反應混合物傾注進水中并用etoac(3x)萃取。將萃取物用鹽水(2x)洗滌。用etoac再次萃取水相，并用鹽水(2x)洗滌有機萃取物。將合并的有機物用na2so4干燥，過濾，并減壓濃縮。通過中壓硅膠色譜(etoac/己烷0-50％)純化殘余物以提供(2-(4-(甲基氨甲酰基)喹唑啉-8-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物2049，392mg，39％收率)的微黃色固體。lc-ms＝343.13(m+h)；1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ9.47(dd,j＝8.6,1.4hz,1h),9.30(s,1h),8.31-8.12(m,1h),7.91？7.81(m,1h),7.69(dd,j＝8.7,7.1hz,1h),5.57(s,1h),5.31(s,1h),5.02(d,j＝8.1hz,1h),4.36(dd,j＝5.3,2.0hz,2h),3.10(d,j＝5.1hz,3h),1.37(s,9h)。如方案11的步驟11-v中所示，用tfa(2ml)處理n-[2-[4-(甲基氨甲酰基)喹唑啉-8-基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.58mmol)在dcm(10ml)中的溶液。室溫下攪拌2小時后，減壓濃縮該反應混合物并在高真空下干燥而提供8-[1-(氨甲基)乙烯基]-n-甲基-喹唑啉-4-甲酰胺三氟乙酸鹽(化合物2050，207mg，100％收率)：lc-ms＝243.07(m+h)。在后續反應中將該產物原樣使用。如方案11的步驟11-vi中所示，向4-氯-6-(6-甲基-3-吡啶基)嘧啶(70mg,0.289mmol)、8-[1-(氨甲基)乙烯基]-n-甲基-喹唑啉-4-甲酰胺三氟乙酸鹽(70mg,0.20mmol)和na2co3(92mg,0.86mmol)的懸浮液在100℃下加熱60小時。冷卻后，減壓移除揮發性物質，將殘余物溶解于dcm中，并用水洗滌有機物。將水相用dcm(2x)反萃取并將合并的有機物用na2so4干燥，過濾，并濃縮，并減壓濃縮。通過中壓硅膠快速色譜(0-6％meoh/dcm)純化殘余物而提供n-甲基-8-(3-((6-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙-1-烯-2-基)喹唑啉-4-甲酰胺(化合物2051，48mg，58％收率)：lc-ms＝412.09(m+h)；1hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.46(dd,j＝8.7,1.5hz,1h),9.35(s,1h),9.03(d,j＝2.4hz,1h),8.61(d,j＝1.1hz,1h),8.39-8.14(m,2h),7.84(dd,j＝7.1,1.5hz,1h),7.68(dd,j＝8.7,7.1hz,1h),7.27(d,j＝8.1hz,1h),7.13(s,1h),6.24-5.93(m,1h),5.59(d,j＝1.6hz,1h),4.64(d,j＝6.3hz,2h),3.09(d,j＝5.1hz,3h),2.63(s,3h)。如方案11的步驟11-vii中所示，將meoh(2ml)中的n-甲基-8-(3-((6-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙-1-烯-2-基)喹唑啉-4-甲酰胺(48mg,0.12mmol)和rh(cod)(r,r)-et-duphos-otf(3mg)合并于玻璃管中。將反應混合物用氫氣吹掃，然后在不銹鋼parr高壓反應器中于60℃在0.69mpa(100psi)氫氣氣氛下攪拌24小時。在冷卻并用氮氣替換反應氣氛后，將反應混合物濾過減壓濃縮濾液，并通過中壓硅膠色譜(0-5％meoh/dcm)純化殘余物而提供(s)-n-甲基-8-(1-((6-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)喹唑啉-4-甲酰胺(化合物971，25mg，49％收率)：lc-ms＝414.07(m+h)；1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ9.29(s,1h),8.86(br.s,1h),δ8.80(dd,j＝8.6,1.3hz,1h),8.37(d,j＝1.1hz,1h),8.14(s,1h),8.04-7.87(m,1h),7.71(dd,j＝8.6,7.2hz,1h),7.39(d,j＝8.2hz,1h),6.71(br.s,1h),4.51(q,j＝7.1hz,1h),4.10-3.60(m,2h),3.01(s,3h),2.58(s,3h),1.48(d,j＝7.0hz,3h)。實例12。(s)-n-甲基-8-(1-((2'-甲基-4',6'-二氘-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)氨基)丙烷-2-基)喹唑啉-4-甲酰胺(化合物984)的制備如方案12的步驟12-i中所示，將8-[1-(氨甲基)乙烯基]-n-甲基-喹唑啉-4-甲酰胺三氟乙酸鹽(850mg,2.39mmol)溶解于thf(30ml)中。將該溶液用et3n(2.4ml,17.5mmol)和三氟乙酸酐(0.5ml,3.8mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌15小時。減壓移除揮發性物質并將殘余物懸浮于水中，用etoac(3x)萃取，并將合并的有機物用na2so4干燥，過濾，并減壓濃縮。通過中壓硅膠色譜(0-100％etoac/己烷)純化殘余物而提供n-甲基-8-(3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丙-1-烯-2-基)喹唑啉-4-甲酰胺(化合物2052，783mg，97％收率)：lc-ms＝338.99(m+h)。在后續反應中將該物質原樣使用。如方案12的步驟12-ii中所示，將meoh(35ml)和rh(cod)(r,r)-et-duphos-otf(50mg)中的n-甲基-8-(3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丙-1-烯-2-基)喹唑啉-4-甲酰胺(700mg,2.07mmol)置于玻璃管中。將反應混合物用氫氣吹掃，并在不銹鋼parr高壓反應器中于60℃在0.69mpa(100psi)氫氣氣氛下攪拌24小時。冷卻后，用氮氣吹掃反應氣氛。將該反應混合物濾過減壓濃縮濾液，并通過中壓硅膠色譜(0-100％etoac/己烷)純化殘余物而提供(s)-n-甲基-8-(1-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丙烷-2-基)喹唑啉-4-甲酰胺(化合物2053，317mg，45％收率)：lc-ms＝338.99(m+h)。如方案12的步驟12-iii中所示，將(s)-n-甲基-8-(1-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丙烷-2-基)喹唑啉-4-甲酰胺(200mg,0.588mmol)、k2co3(406mg,2.94mmol)在meoh(10ml)和水(0.5ml)中的溶液在60℃下加熱1小時。減壓濃縮該反應混合物并在高真空下干燥而提供(s)-8-(1-氨基丙烷-2-基)-n-甲基喹唑啉-4-甲酰胺(化合物2054)。lc-ms：245.09(m+)，將其原樣用于后面的反應中。如方案12的步驟12-iv中所示，將化合物2054懸浮于iproh(10ml)中并添加4,6-二氯嘧啶(130mg,0.80mmol)。將該懸浮液在90℃下加熱1小時。冷卻后，減壓移除揮發性物質。將殘余物溶解于etoac中，用水洗滌，并用etoac(2x)對水相進行反萃取。將合并的有機物用na2so4干燥，過濾，減壓濃縮，并通過中壓硅膠色譜(0-50％etoac/己烷)純化而提供(s)-8-(1-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)-n-甲基喹唑啉-4-甲酰胺(化合物2055，153mg，73％收率)：lc-ms＝354.97,357.00(m+h)；1hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.55-9.16(m,2h),8.27-8.07(m,2h),7.87-7.70(m,1h),7.61(ddd,j＝8.7,7.2,3.8hz,1h),4.35(q,j＝7.0hz,1h),3.49(m,1h),3.02(dd,j＝5.1,1.7hz,3h),1.42(d,j＝7.0hz,3h)。如方案12的步驟12-v中所示，將(s)-8-(1-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)-n-甲基喹唑啉-4-甲酰胺(60mg,0.27mmol)、2-甲基-4,6-二氘-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶(化合物2042，96mg，0.27mmol)、2mna2co3(水溶液)(0.3ml)和pd(dppf)cl2(8mg)在二氧雜環己烷(5ml)中的混合物在微波照射下于110℃加熱1小時。減壓移除揮發性物質并將殘余物懸浮于水中并用etoac(3x)萃取。將合并的有機物用na2so4干燥，過濾，減壓濃縮，并通過中壓硅膠色譜(0-100％etoac/己烷)純化殘余物而提供(s)-n-甲基-8-(1-((2'-甲基-4',6'-二氘-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)氨基)丙烷-2-基)喹唑啉-4-甲酰胺(化合物984，85mg，71％)：lc-ms＝417.13(m+h)；1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ9.30(s,1h),8.80(dd,j＝8.5,1.3hz,1h),8.40(d,j＝1.2hz,1h),7.98(d,j＝7.2hz,1h),7.71(dd,j＝8.6,7.3hz,1h),6.77(s,1h),4.52(q,j＝7.1hz,1h),3.95-3.76(m,2h),3.01(s,3h),2.74(s,3h),1.49(d,j＝7.0hz,3h)。表1和2提供了本發明化合物的結構和分析表征數據(空白單元格指示未進行測試)。表1表2本發明化合物的生物測定法實例12.dna-pk抑制測定法使用標準的放射測定法對化合物抑制dna-pk激酶的能力進行了篩選。簡而言之，在該激酶測定法中，了解了33p-atp中的末端33p-磷酸根向肽底物的轉移。該測定法在384孔板中進行，最終體積為每孔50μl，含有大約6nmdna-pk、50mmhepes(ph7.5)、10mmmgcl2、25mmnacl、0.01％bsa、1mmdtt、10μg/ml剪切雙鏈dna(可購自西格瑪公司(sigma))、0.8mg/mldna-pk肽(glu-pro-pro-leu-ser-gln-glu-ala-phe-ala-asp-leu-trp-lys-lys-lys，可購自美國肽公司(americanpeptide))和100μmatp。因此，將本發明的化合物溶解于dmso中以制備10mm初始母液。然后在dmso中進行系列稀釋以獲得最終溶液供測定。將dmso或dmso中的抑制劑的0.75μl等份試樣添加至每孔，然后添加含有33p-atp(可購自珀金埃爾默公司(perkinelmer))的atp底物溶液。通過添加dna-pk肽和雙鏈dna來開始反應。45分鐘后，用25μl的5％磷酸淬滅該反應。將反應混合物轉移至multiscreenhts384孔ph板(可購自密理博公司(millipore))，讓其結合一小時，并用1％磷酸洗滌三次。添加50μl的ultimagoldtm高效閃爍劑(可購自珀金埃爾默公司)后，將樣品在packardtopcountnxt型微板閃爍發光計數器(packardtopcountnxtmicroplatescintillationandluminescencecounter)(packardbioscience公司)中計數。使用microsoftexcelsolver宏將數據擬合競爭性緊密結合抑制的動力學模型來計算ki值。對于對dna-pk的抑制，化合物1至983中的每一者具有小于或等于0.30微摩爾濃度的ki。對于對dna-pk的抑制，化合物1、8、11、16、28、30、32、34-38、40-46、55、57、60、63、73、79-80、82-87、91-92、94、96-105、107、109-110、114-123、125-128、130-142、144-159、165-168、172-180、182-183、186、188-189、193-195、197-206、208-211、213-215、217-218、220、222-223、225、227-228、232-233、235-243、245-250、252-266、268-279、283-287、289-290、293-294、296、299、303-304、307-328、331-333、338-342、345-349、351、353-370、372、375-378、382、385、387-396、398-402、405-409、412、414、416-420、423-424、429-432、434-438、441-445、447、449、451-454、456-460、462、464-467、469、472、475-481、483-486、490、493-495、497、501-505、508-510、513-515、519、522-524、526-527、535-538、541、545-546、549-550、553-557、559、561-563、568-569、572-597、603-608、612-615、618-620、622-625、627-628、630、632-639、641-642、644-645、648-652、654-662、666-667、669-685、689、697-698、701-724、726-738、740-743、746-759、762-772、774-783、785、787、789-795、797-805、807-886、889-964以及966-979和981-984具有小于0.030微摩爾濃度的ki。實例13。對照射后的細胞活力的影響為了評價與電離輻射(ir)聯合的本發明化合物的放射致敏效果，對涵蓋多種腫瘤細胞類型和遺傳背景的廣泛的一組細胞系進行了測試。將細胞與dmso或化合物578溫育30分鐘，然后暴露于多種劑量的輻射(0、0.5、1、2、4、6、8和16戈瑞)。使用(普洛麥格公司(promega,inc))在第6天評估細胞活力。在存在與電離輻射聯合的dmso或化合物578時所產生的ec50(戈瑞)值在表3中示出。化合物578對輻射敏感性的癌細胞系具有放射致敏作用，ec50變動范圍為1.7倍至10.6倍。所測試的成膠質細胞瘤細胞系對單獨的輻射總體顯示出較低的敏感性，因而在本測定法中使用化合物578時展現出較低的放射致敏作用。除了正常的人成纖維細胞系hs68外，在人成纖維細胞系(hfl1、imr90和mrc5)以及在正常的上皮細胞系arpe19、正常的人支氣管上皮細胞(nhbe)和平滑氣道上皮細胞(saec)中僅觀察到邊際放射致敏作用。在dna-pk無效scid小鼠細胞系中，化合物578作為單種藥劑或與輻射聯合對細胞活力具有極低影響。這些數據表明，dna-pk抑制導致涵蓋許多不同腫瘤細胞類型的廣泛放射致敏作用。表3?；衔?78對照射后的ec50的影響*對于這些細胞系不能計算ec50偏移實例14。體內效力在原發性od26749nsclc皮下異種移植模型中評價化合物578的體內效力。該原發性nsclc腫瘤獲自患有低分化腺癌的患者并且在該研究前在scid小鼠中進行連續傳代。將裸鼠通過外科手術植入處于第3代(p3)的od26749腫瘤的150-mg碎片。使用雙銫137源施用全身電離輻射(ir，2戈瑞/處理)并且在腫瘤達到大約350mm3時開始。在該研究過程中每周測量腫瘤體積兩次?？拱┬ЯΡ硎緸椋/c(腫瘤/對照)，而消退表示為％t/ti(與起始腫瘤體積相比的腫瘤體積減少)。在植入后第19天，將化合物578[于16％+hpmc/pvp中]以25、50、100mg/kg經口施用(在第0小時和第4小時每日兩次)以及(每日一次)200mg/kg經口施用。在施用化合物后15分鐘給予單次2戈瑞劑量的全身電離輻射。對照動物每日兩次(第0小時和第4小時)經口給予媒介物。在植入后第26天，重復相同的方案。到植入后第30天，與僅進行電離輻射相比，每日兩次100mg/kg的化合物578聯合2戈瑞全身電離輻射已誘導了顯著的消退(％t/ti為-3.1；p<0.001)，而每日兩次25和50mg/kg的實驗組以及每日一次200mg/kg的實驗組全部展示出顯著的腫瘤生長抑制(％t/c分別為25.6、11.7和6.5)。盡管為了理解清楚的目的已通過說明和實例相當詳細地描述了上述發明，但根據本發明的教導內容對本領域普通技術人員將容易顯而易見的是，可對其進行某些改變和修改而不脫離所附權利要求書的精神或范圍。當前第1頁12當前第1頁12